Schede piante >> SYLIBUM MARIANUM (Cardo mariano)

Data ultima revisione 08-06-2009

Azione epatoprotettiva: è noto per avere una valida azione epatoprotettiva, legata alla silimarina. Infatti è in grado di proteggere gli epatociti dai danni indotti dal tetracloruro di carbonio, dalla galattosamina, dalla tioacetamide e dalla falloidina somministrata per via parenterale. In quest'ultimo caso l'effetto è solo parziale se questa droga viene somministrata dopo la falloidina.
L'effetto protettivo della silimarina contro la falloidina è dovuto al blocco competitivo del legame della falloidina ai recettori situati sulla superficie della membrana epatocitaria, impedendo così la penetrazione della sostanza all'interno della cellula. Ciò  è ulteriormente dimostrato da un'inibizione della perdita di potassio da parte del fegato indotta dalla falloidina.
Inoltre il Cardo mariano è in grado di stimolare la produzione di nuove cellule epatiche con velocità maggiore di quella alla quale le cellule esistenti possono venire distrutte dalla falloidina, probabilmente perché è in grado di stimolare la sintesi proteica negli epatociti.
E' stato dimostrato che la silimarina ha un effetto di stabilizzazione sulla membrana epatocitaria e sulle membrane interne degli organuli citoplasmatici, cui non sarebbe estranea la sua azione inibitoria sulla perossidazione lipidica. Essa infatti inibisce il ricambio dei costituenti fosfolipidici delle membrane degli epatociti e riduce in modo notevole la velocità del processo di scambio delle basi a livello membranario. Ciò è molto importante, perchè pare che l'inibizione di questo sistema produca una stabilizzazione metabolica della membrana.
Inoltre essa inibisce la riduzione della sintesi di fosfatidilcolina e di fosfatidiletanolamina nella membrana cellulare degli epatociti indotta dall'alcool. Questo effetto di stabilizzazione di membrana è evidente anche sui lisosomi, dove la silimarina inibisce la fuga di enzimi lisosomiali, notoriamente tossici sulla cellula, stabilizzando la membrana di questi organuli. 
Il tetracloruro di carbonio determina in breve tempo un forte aumento della perossidazione dei lipidi insaturi delle membrane. Ciò però richiede che il CCl4 subisca, nel reticolo endoplasmatico liscio dell'epatocita, la rottura del legame covalente che unisce l'atomo di carbonio con quattro atomi di cloro. Ciò causa la formazione del radicale libero CCl3 che, essendo fortemente instabile, ha la tendenza a ricostituire il doppietto elettronico. Ciò avviene in questo caso tramite un nuovo legame covalente con una proteina, un lipide o un nucleotide, con formazione di un composto stabile con proprietà chimiche proprie. Queste considerazioni suggeriscono che la silimarina, essendo in grado di catturare i radicali liberi, inibisca la formazione dei lipoperossidi.
Nella fibrogenesi epatica i mastociti sono iperfunzionanti e promuovono la crescita dei fibroblasti e la iperproduzione di matrice extracellulare da parte delle cellule stellate del fegato. Un gruppo di ratti riceveva il tetracloruro di carbonio (CCl4) da solo o abbinato alla silimarina per indurre cirrosi epatica e dopo 4, 8 e 12 settimane il loro tessuto epatico era esaminato istologicamente per esaminare i danni causati dal tossico. Si è visto che nei ratti trattati col CCl4 e con la silimarina l’aumento delle cellule stellate epatiche e della produzione di TGF-beta1 era minore rispetto a quella registrata negli animali trattati col solo CCl4, e questi rilievi erano ancora più evidenti negli epatociti posti nelle zone più periferiche del fegato. Inoltre la silimarina abbinata al CCl4 riduceva l’aumento numerico deli mastociti rispetto al CCl4 da solo. Lo studio indica che la silimarina protegge il fegato contro i danni da CCl4 riducendo l’attività e il numero delle cellule stellate e dei mastociti nel fegato (24)
Inoltre la silimarina inibisce la lipo-ossigenasi e le prostaglandino-sintetasi, enzimi che sono coinvolti nella perossidazione dei lipidi. La silimarina provoca netta riduzione delle transaminasi, della gamma GT, della lattico deidrogenasi (LDH) e della bilirubina in pazienti con danno epatico causato da epatite virale tipo A, tipo B e tipo C e da epatopatia etilica.
L’estradiolo 17 beta-d-glucuronide (E17G) e l’acido taurolitocolico (TLC) inducono colestasi acuta associata con alterazioni della pompa export dei Sali biliari (Bsep). L’AMP ciclico stimolava il traffico vescicolare diretto verso l’apice cellulare dei trasposratori e preveniva le loro alterazioni. La silimarina, che inibisce l’attività della fosfodiesterasi dell’AMP ciclico, preveniva la colestasi indotta in vitro dall’E17G e dal TLC. In epatociti di ratto la silibinina alla concentrazione di 2,5 microM elevava del 40% i livelli intracellulari di AMP ciclico, mimava la capacità del dibutirril cAMP di prevenire l’internalizzazione della Bsep e riduceva l’effetto dell’E17G e del TLC sulla capacità degli epatociti di accumulare la colil lisilfluoresceina nella loro parte apicale. Gli effetti della silibinina non erano aboliti da un inibitore specifico della protein chinasi A come il KT5720 o il H89. Lo studio indica che la silibinina previene il deficit secretorio dei Sali biliari indotto da E17G e dal TLC sia evitando l’internalizzazione della Bsep sia aumentando i livelli intracellulari di AMP ciclico (23).
Un confronto della silimarina con l'amino-imidazol-carbossiamide (Carbaica) e l'alfa-mercaptopropionil-glicina (Thiola) in 45 pazienti affetti da epatopatia etilica ha dimostrato la sua superiorità nei confronti degli altri due farmaci.
Essa si è anche dimostrata capace di proteggere il fegato dai danni causati da farmaci e da sostanze tossiche quali insetticidi e antiparassitari. Essa aumenta i livelli epatici di glutatione, che è un valido antiossidante, ma il meccanismo con cui ciò avviene è ancora ignoto. Un aumento significativo di questa sostanza è stato osservato anche nell'intestino, ma non nel rene, nei polmoni e nella milza.
Uno studio nel ratto ha esaminato l’effetto epatoprotettivo e antifibrotico di un complesso silibin-fosfatidilcolina-vitamina E sulla fibrosi epatica indotta dalla dimetilnitrosamina e dalla legatura del dotto biliare. Il complesso in questione veniva somministrato per via intragastrica alla dose di 75 e di 250 mg/kg prima e durante l’esposizione al tossico. Si è visto che il complesso era capace di ostacolare il danno epatico da dimetilnitrosamina e da legatura del dotto biliare, con netta riduzione di bilirubina, transaminasi e fosfatasi alcalina e con miglioramento dei danni istologici, in particolare con un  forte calo della proliferazione delle cellule stellate epatiche e della deposizione di collageno. Il trattamento col tossico e la legatura del dotto biliare  causavano aumento di procollageno alfa1, TGF beta1, inibitore tessutale della metalloproteinasi 1 ed espressione dell’mRNA specifico per la metalloproteinasi 2. Tutti questi fenomeni erano ben antagonizzati dal composto in questione, che si è dimostrato attivo nel proteggere il fegato (26).
Lo stress ossidativo e un’elevata produzione di TNF alfa svolgono un ruolo importante nell’eziopatogenesi del danno epatico indotto dall’alcool. In questo studio è stato valutato l’effetto della silimarina sul danno epatico da alcool nel ratto. Gli animali erano divisi in 4 gruppi: 1) controlli, 2) solo silimarina (dose di 200 mg/kg), 3) solo alcool (dose di 5 g/kg) e 4) silimarina (dose 200 mg/kg) + alcool (dose di 5 g/kg). Si misuravano i livelli plasmatici di got, gpt e quelli plasmatici di markers di perossidazione, CYP2E1, TNF alfa e glutatione. Si valutava anche l’istologia del fegato. Si è visto che l’alcool da solo causava statosi epatica microvescicolare con segni di necrosi epatocitaria e con aumento di got, gpt, markers di lipoperossidazione e TNF alfa e con un calo dei livelli di glutatione. La silimarina attenuava significativamente tutti questi fenomeni, per cui si è dimostrata utile per proteggere il fegato del ratto contro il danno causato a quest’organo dall’alcool (28).
Uno studio nel ratto ha valutato il ruolo protettivo della silimarina contro l’epatotossicità indotta dal cisplatino. Si misuravano i livelli di Got, Gpt, NO, albumina, calcio, superossido desmutasi (SOD), glutatione perossidasi (GSHPx), glutatione, malondialdeide nel fegato pre e post trattamento. Gli animali erano divisi in 4 gruppi: 1)0,2% di propilene glicole in soluzione salina per via intraperitoneale, 2)cisplatino 7,5 mg/kg per via intraperitoneale, 3)silimarina 100 mg/kg per via intraperitoneale e 4)silimarina 100 mg/kg per via intraperitoneale 1 ora prima dell’iniezione di cisplatino. Il cisplatino causava un aumento di Got, Gpt, malondialdeide e NO e un calo nelle attività degli enzimi antiossidanti e di glutatione nel fegato e ancora un evidente calo di albumina e calcio nel tessuto epatico. Il pretrattamento con la silimarina riduceva considerevolmente questi fenomeni, indicando che essa può avere azione protettiva nel ratto contro i danni epatici causati dal cisplatino (29).
Uno studio nel ratto ha valutato l’effetto del biphenyldimethyldicarboxylate (DDB), usato per il trattamento delle epatiti croniche, da solo o combinato alla silimarina in animali intossicati col CCl4. I ratti ricevevano il tossico e in contemporanea il DDB alle dosi di 3 o 15 o 75 o 375 mg/kg oppure la silimarina da sola (22 mg/kg) oppure una combinazione di DDB (75 mg/kg) + silimarina (22 mg/kg) o un placebo per 1 mese. Il DDB a partire dalla dose di 75 mg/kg riduceva la GOT di circa il 70% e la GPT di circa il 55% rispetto al controllo. La silimarina da sola riduceva la GOT di circa il 37% e la GPT di circa il 30% rispetto al controllo. La combinazione di queste due sostanze forniva risultati leggermente migliori sulle transaminasi rispetto al DDB da solo. La terapia con DDB da solo o la combinazione dei due riduceva la necrosi e la fibrosi indotte dal CCl4 ed eliminava la presenza di cellule aneuploidi stimolata dal CCl4. Il CCL4 causava un netto calo del contenuto di glicogeno e di proteine negli epatociti, che veniva validamente ostacolato dal DDB o dalla combinazione DDB + silimarina. Lo studio indica che la silimarina abbinata al DDB ne migliora ulteriormente l’azione epatoprotettiva in ratti intossicati con il CCl4 (30).
Uno studio nel ratto ha valutato l’effetto della silimarina sulla fibrosi epatica indotta dal CCl4. Gli animali ricevevano il tossico per via intragastrica per 2 mesi, al termine dei quali assumevano per os la silimarina alla dose di 200 mg/kg/die o un placebo per 3 settimane. Infine si prelevava un frammento di tessuto epatico per gli accertamenti istopatologici. Si è visto che la silimarina riduceva progressivamente la fibrosi epatica, i livelli plasmatici di transaminasi e di fosfatasi alcalina e quelli di alfa actina del muscolo liscio nel tessuto epatico. Lo studio indica che la silimarina può ridurre la fibrosi epatica da CCl4 nel ratto (34).

Azione epatoprotettiva. Studi clinici.
Uno studio clinico controllato è stato condotto su 170 pazienti affetti da cirrosi postetilica e/o idiopatica., somministrando loro 420 mg/die di silimarina per 2 anni consecutivi. Nel gruppo col placebo si sono registrati 37 decessi al termine della sperimentazione, mentre in quello con la droga i decessi sono stati 24. L’incidenza statistica dei decessi era del 58% nei pazienti che ricevevano il placebo e del 39% in quelli trattati con la silimarina (12B).
E’ noto che l’acido ursodesossicolico è efficace e ben tollerato in molti pazienti affetti da cirrosi biliare primaria, anche se una parte di questi mostra un’insoddisfacente risultato clinico in seguito a questa terapia. Un gruppo di 27 pazienti con cirrosi biliare primitiva, che ricevevano per os l’acido ursodesossicolico alla dose di 13-15 mg/kg/die per un periodo compreso tra 7 e 221 mesi e che avevano risposto in modo non del tutto soddisfacente alla cura, ricevevano per os 420 mg/die di silimarina per 1 anno continuando la terapia pregressa. La valutazione era fatta misurando i livelli plasmatici di bilirubina, fosfatasi alcalina, got, gpt e albumina pre e post terapia. Si è visto che i livelli dei markers suddetti non differivano in modo significativo da quelli di partenza, indicando che la silimarina non migliora i risultati clinici parzialmente soddisfacenti di una parte dei pazienti con cirrosi biliare primitiva trattati con acido ursodesossicolico (18).
L’analisi della letteratura pubblicata sul Sylibum marianum indica che l’estratto di questa droga modula la permeabilità della membrana epatocitaria, inibisce la 5 alfa lipossigenasi, esercita azione antiossidante particolarmente evidente a livello epatico e inibisce il fattore nucleare NF kappaB. In totale sono stati studiati 452 pazienti intossicati da Amanita phalloides, sui quali la silimarina ha determinato un evidente calo della mortalità, che passa dal 18,3% col trattamento standard al 9,8% usando l’estratto di cardo mariano. Inoltre questa droga riduce l’epatotossicità della tacrina. I dati su pazienti con epatite virale sono contradditori e non conclusivi, mentre quelli su pazienti etilisti indicano che il cardo mariano migliora il quadro istologico e il tempo di protrombina e riduce i valori delle transaminasi. I pazienti con diagnosi di cirrosi epatica trattati sono stati 602, nei quali vi è stata una non significativa riduzione della mortalità e un minor numero di soggetti con encefalopatia porto-sistemica. Tutti i lavori pubblicati indicano che la silimarina ha un’ottima tollerabilità, con rari casi di disturbi gastrointestinali e di rash cutanei (16).
Uno studio clinico controllato ha indagato l’effetto della silimarina in pazienti con epatite cronica. Sono stati arruolati 170 pazienti residenti in un villaggio egiziano affetti da epatite C cronica, che ricevevano per os la silimarina o un multivitaminico per 12 mesi. Si valutavano i test di funzionalità epatica, l’ecografia epatica e la qualità di vita pre e post terapia. Al termine dello studio si è notato che i pazienti del gruppo silimarina mostravano un significativo miglioramento della qualità della vita, che era peraltro presente anche in quelli trattati col multivitaminico. I valori dei test ematici di funzionalità epatica e l’ecografia non differivano tra i due gruppi e rispetto al pre terapia, e così pure il monitoraggio del virus nel sangue. Non sono stati osservati effetti avversi degni di nota. Lo studio indica che la silimarina è efficace nel ridurre i sintomi di questi pazienti, ma non sembra capace di migliorare la funzionalità epatica (22).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto epatoprotettivo e antiflogistico della silibina complessata coi fosfolipidi + vitamina E (complesso SPV) in 40 pazienti affetti da epatite virale di tipo C. Essi ricevevano per os per 3 mesi il complesso SPV o un placebo, misurando pre e post terapia i markers di funzionalità epatica e le citochine epatiche. Si è visto che i pazienti del gruppo verum al termine dello studio avevano un calo della carica virale e una significativa riduzione delle transaminasi (p<0,02), con un significativo aumento dei livelli epatici di IL2 (p<0,03) e un significativo calo di quelli di IL6 (p<0,02). Si notava anche una significativa riduzione della gammaGT (p<0,004), della fosfatasi alcaliina (p<0,05), del colesterolo totale (p<0,03), della glicemia a digiuno (p<0,008), dell’insulinemia a digiuno (p<0,0006) e della proteina reattiva C (p<0,04). Vi era anche una diminuzione significativa di interferone gamma (p<0,02) e di TNF alfa (p<0,05). Lo studio indica che il complesso silibina complessata coi fosfolipidi + vitamina E (complesso SPV) esercita azione epatoprotettiva, antiflogistica e antifibrotica in pazienti affetti da epatite virale di tipo C (35).
Uno studio clinico controllato ha valutato se la silimarina potesse migliorare i sintomi, i segni e i dati di laboratorio in pazienti affetti da epatite acuta di qualsiasi origine. Sono stati arruolati 105 pazienti, che dovevano assumere per os 140 mg di silimarina tre volte al giorno (420 mg/die) o un placebo per 1 mese, con un follw up di ulteriori 4 settimane. Si valutavano i sintomi e i segni della malattia e i test di funzionalità epatica dopo 2, 4 e 7 giorni e poi dopo 2, 4 e 8 settimane. Si è visto che i pazienti del gruppo verum avevano una migliore e più rapida risoluzione dei sintomi, con una minore emissione di urine scure (p<0,013), di ittero generalizzato (p<0,02) e di ittero sclerale (p<0,043). Anche il calo della bilirubina era migliore nei pazienti del gruppo verum (p<0,012). Il livello delle transaminasi non era significativamente diverso nei due gruppi. Non sono stati registrati effetti collaterali degni di nota. Lo studio indica che la silimarina riduce significativamente i sintomi e i segni e la bilirubina ma non  le transaminasi in pazienti affetti da epatite acuta e che la sua tollerabilità è ottima (36).

Azione epatoprotettiva. Metanalisi.
Una metanalisi clinica ha valutato la letteratura riguardante l’azione della silimarina sull’epatopatia post-etilica o post epatite virale B o C. Sono stati selezionati solo gli studi clinici controllati condotti con metodologia rigorosa, e ne sono stati reperiti 13, per un totale di 915 pazienti. Si è visto che l’estratto di cardo mariano non era superiore al placebo per quanto riguardava la mortalità totale (RR 0.78, 95% CI 0.53 a 1.15), le complicazione dell’epatopatia (RR 0.95, 95% CI 0.83 a 1.09) o l’istologia del fegato. Per quanto riguardava la mortalità da cause epatiche l’estratto di cardo mariano era superiore al placebo (RR 0.50, 95% CI 0.29 to 0.88). La tollerabilità dell’estratto di cardo mariano si è dimostrata essere molto buona (RR 0.83, 95% CI 0.46 to 1.50). La metanalisi indica che l’estratto di cardo mariano può essere utile per ridurre la mortalità epatica in pazienti con danni epatici da alcool etilico o da virus dell’epatite B o C, anche se la letteratura esistente non è sufficiente per affermarlo con certezza (25).
Una metanalisi ha valutato la letteratura esistente sugli effetti della silimarina in pazienti affetti da epatite B o C. Sono stati identificati 148 studi clinici, di cui solo 8 avevano i requisiti qualitativi oggi richiesti. Di questi 8 studi 4 includevano anche pazienti con epatite C, 1 anche pazienti con epatite B e 2 pazienti con diagnosi generica di epatite virale senza specificare di quale tipo. 1 solo studio ha reclutato esclusivamente pazienti affetti da epatite C e nessuno pazienti affetti solo da epatite B. Si è visto che il trattamento con la silimarina causava un calo significativo delle transaminasi versus i valori preterapia in 4 studi e versus i valori del gruppo placebo in 1 studio. Non ci sono evidenze che la silimarina modifichi la capacità infettante del virus o l’istologia epatica in corso di epatite B o C. Non ci sono studi che abbiano indagato l’azione della silimarina data assieme all’interferone, agli analoghi dei nucleosidi o ad altre terapie correntemente usate per il trattamento dell’epatite virale. Sarebbe dunque utile condurre studi seri e approfonditi per meglio definire il campo di azione della silimarina nel trattamento dell’epatite virale B o C (27).
Una metanalisi (Ottobre 2007) ha valutato la letteratura clinica esistente riguardo all’azione epatoprotettiva della silimarina sull’epatopatia etilica e da infezione virale. Sono stati selezionati solo gli studi clinici controllati fatti in pazienti con epatopatia etilica o con epatite virale da virus B o C in fase sia acuta sia cronica, il cui scopo primario fosse quello di valutare l’impatto della silimarina sulla mortalità di questi soggetti. Sono stati selezionati 18 studi, per un totale di 1088 pazienti, la cui qualità era di livello mediocre. Infatti solo il 28,6% di questi studi aveva caratteristiche di elevata qualità metodologica. Si è visto che la silimarina non riduceva la mortalità totale dei pazienti meglio del placebo (RR 0.78, 95% CI 0.53 a 1.15), le complicazioni a livello epatico di queste patologie (RR 0.95, 95% CI 0.83 a 1.09) e l’istologia del fegato. Invece la silimarina riduceva la mortalità per le sole cause epatiche (RR 0.50, 95% CI 0.29 a 0.88), ma tale dato era più sfumato valutando solo i lavori metodologicamente migliori (RR 0.57, 95% CI 0.28 a 1.19). Gli effetti collaterali della silimarina erano molto ridotti e di entità comunque lieve o moderata. La metanalisi indica che la silimarina ha effetti moderati sul fegato di pazienti con epatopatia alcolica o da epatite virale e sarebbe necessario uno studio di grosse dimensioni e di elevata qualità metodologica per meglio valutare la sua reale utilità in questi pazienti (31).
Una metanalisi (Febbraio 2008) ha valutato la letteratura esistente sull’effetto protettivo della silimarina a livello epatico. Sono stati reperiti 65 studi clinici, solo 19 dei quali di tipo controllato. I risultati di questi studi indicano che l’efficacia della silimarina sull’epatopatia da epatite, in particolare su quella da epatite C, non è provata in modo sufficiente. Nell’epatopatia post-etilica la silimarina riduceva le transaminasi in modo statisticamente significativo (p<0,01) ma non la fosfatasi alcalina rispetto al placebo. Nella cirrosi epatica la mortalità totale era del 16,1% con la silimarina e del 20,5% senza di essa, e il dato era al limite della significatività statistica. La mortalità da cause epatiche in genere era del 10% con la silimarina e del 17,3% col placebo, e tale dato era statisticamente significativo (p<0,01). La tollerabilità della silimarina è sempre stata riportata come molto buona. La metanalisi indica che la silimarina può essere utile nel trattamento dell’epatopatia post-etilica e che può ridurre la mortalità totale da cause epatiche (33).

Farmacocinetica: La sua eliminazione avviene per via biliare all'80-85%, coniugata con l'acido glucuronico, con esistenza di un circolo enteroepatico, e le concentrazioni più elevate si riscontrano nel fegato e nel sangue.
Dopo somministrazione per os di silibina pura, essa raggiunge il picco plasmatico e quello biliare massimi dopo circa 2 ore, mentre se viene somministrata la silimarina in toto le concentrazioni plasmatica e biliare di silibina sono circa 7 volte più basse.
In seguito a somministrazioni ripetute l'escrezione biliare raggiunge uno steady state al termine del secondo giorno, con esclusione quindi di fenomeni di accumulo.
 
Indicazioni principali: epatopatie di qualsiasi origine.
Azione principale: epatoprotettiva.

EFFETTI  COLLATERALI: nessuno degno di nota.
CONTROINDICAZIONI: va usato con una certa cautela nel paziente iperteso, a causa del suo non trascurabile contenuto di tiramina.
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE: a causa del suo non trascurabile contenuto di tiramina potrebbe anche interferire con i farmaci anti MAO.
E’ stato fatto uno studio clinico su 10 volontari sani, per valutare l’effetto della silimarina sui livelli plasmatici di indinavir. I soggetti ricevevano 800 mg/die di indinavir e 510 mg/die di silimarina per 3 giorni. Si è visto che la silimarina non modificava in alcun modo la concentrazione massima (Cmax), il tempo per raggiungerla e l’area sotto la curva tempo-concentrazione plasmatica del farmaco. I livelli plasmatici del farmaco erano solo leggermente ridotti (-9%) dopo 3 settimane di assunzione contemporanea di indinavir e di silimarina alle dosi suddette (17).
La silibinina può inibire l’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 in vitro, per cui questo studio ha verificato se essa fosse operante anche in vivo. 16 volontari sani ricevevano per os la nifedipina alla dose di 10 mg come un tester per la CYP3A4 da sola o assieme alla silimarina alla dose di 280 mg data 10 ore e 1,5 ore prima della nifedipina. Si è notato che l’AUC per la nifedipina era 1,13 volte più alto e il suo C(max) era inferiore a quello standard, con un trend per un ritardato assorbimento della nifedipina quanro data assieme alla silimarina. La variabilità intraindividuale, specialmente per il C(max) era molto elevata, e non vi erano effetti sui parametri emodinamici come pressione arteriosa e frequenza cardiaca. Lo studio indica che la silimarina non modifica l’assorbimento e il metabolismo della nifedipina ma ne riduce la costante di assorbimento, mostrando di non essere un inibitore potente della CYP3A4 in vivo (32).
DATI TOSSICOLOGICI: E' una droga praticamente priva di tossicità anche per dosaggi molto elevati. Dosi di 1g/kg nel cane non hanno evidenziato segni di intolleranza, sia per trattamenti brevi (7 giorni), sia di media durata (30 giorni) sia di lunga durata (90 giorni). Anche gli esami ematochimici eseguiti non mostravano alterazioni significative e così pure gli organi prelevati dagli animali alla fine dell'esperimento. Anche gli esperimenti sulla tossicità fetale eseguiti su conigli non hanno evidenziato effetti negativi di rilievo.

Uno studio nel ratto femmina ha valutato l’effetto di un estratto secco di cardo mariano sui livelli sierici di prolattina. Si è visto che la somministrazione per os dell’estratto per 14 giorni a dosi comprese tra 25 e 200 mg/kg aumentava in modo dose dipendente la prolattinemia. Dopo 66 giorni dalla cessazione dell’assunzione dell’estratto i livelli plasmatici di prolattina erano ancora superiori a quelli di partenza. La somministrazione di bromocriptina, un agonista del recettore D2 per la dopamina, a dosi comprese tra 1 e 10 mg/kg per os riduceva significativamente l’effetto iperprolattinemizzante dell’estratto. Lo studio indica che un estratto di cardo mariano aumenta significativamente la prolattina nel ratto femmina con un meccanismo dipendente dai recettori D2 per la dopamina (37).

BIBLIOGRAFIA:

1)Bruneton J. Pharmacognosie et phytochimie plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993.
2)Sannia A. Formulario pratico di fitoterapia. Ed. Tecniche nuove, Milano, 1994.
3)Hikino H et al. Natural products for liver diseases. In "Economic and medicinal plant research", vol.2, Wagner H., Hikino H. et Farnsworth N.R. eds., 39-72, Academic Prass, London, 1988.
4)Hikino H. et al. Antihepatotoxic actions of flavonolignans from Silybum marianum fruits. Planta Med. 248-250, 1984.
5)Kimura Y. et al. Studies on the activity of tannins and related compounds. Inhibitory effects on lipid peroxidation in mitochondria and microsomes of liver. Planta Med. 473-477, 1985.
6)Handa S.S. et al. Natural products and plants as liver protecting drugs. Fitoterapia LVII, 5, 307-345, 1986.
7)Campos R. et al. Sylibin dihemisuccinate protects against glutathione depletion and lipid peroxidation induced by acetaminophen on rat liver. Planta Med. 55, 417-419, 1989.
8)Valenzuela A. et al. Sylimarin protection against lipid peroxidation induced by acute ethanol intoxication in the rat. Biochem. Pharmacol. 34, 2209-2212, 1985.
9)Leng-Peschlow E. Properties and medical use of flavonolignans (Sylimarin) from Sylibum marianum. Phytother. Res. 10, suppl. 1, S 25-S 26, 1996.
10)Wang M. et al. Hepatoprotective properties of Sylibum marianum herbal preparation on ethanol induced liver damage. Fitoterapia 67, 166- 171, 1996.
11)Held C. Therapy of toxic hepathopaties: Mary's thistle extract lowers the fibrosis activity. Therapiewoche 43, 2002-2009, 1993.
12)Ferenci P. et al. Randomized controlled trial of silymarin treatment in patients with cirrhosis of the liver. J. Hepatol. 9, 105-113, 1989.
12B)Hernandez V. Liver function and HIV-1 infection. STEP Perspect 7, 13-15, 1995.
13)Flora K. et al. Milk thistle (Sylibum marianum) for the therapy of liver disease. Am. J. Gastroenterol. 93, 139-143, 1998.
14)Luper S. A review of plants used in the treatment of liver disease: part 1. Altern. Med. Rev. 3, 410-421, 1998.
15) Pepping J. Milk thistle: Silybum marianum. Am. J. Health Syst. Pharm. 56, 1195-1197, 1999.
16)Saller R. et al. The use of silymarin in the treatment of liver diseases. Drugs 61, 2035-2063, 2001.
17) Piscitelli S.C. et al. Effect of milk thistle on the pharmacokinetics of indinavir in healthy volunteers. Pharmacotherapy 22, 51-56, 2002.
18) Hagymasi K. et al. Extrahepatic biliary obstruction: can silymarin protect liver function? Phytother.Res.16 Suppl 1:S78-80, 2002.
19) Kosina P. et al. Antioxidant properties of silybin glycosides. Phytother.Res 6 Suppl 1:S33-39, 2002.
20)Ramadan L. et al. Radioprotective effect of silymarin against radiation induced hepatotoxicity. Pharmacol Res 45(6):447, 2002.
21)Maheshwari H. et al. Preparation and pharmacological evaluation of silibinin liposomes. Arzneimittelforschung. 53(6):420-7, 2003.
22)Tanamly M.D. et al. Randomised double-blinded trial evaluating silymarin for chronic hepatitis C in an Egyptian village: study description and 12-month results. Dig Liver Dis. 36(11):752-9, 2004.
23)Crocenzi F.A. et al. Silibinin prevents cholestasis-associated retrieval of the bile salt export pump, Bsep, in isolated rat hepatocyte couplets: possible involvement of cAMP. Biochem Pharmacol. 69(7):1113-20, 2005.
24)Jeong D.H. et al. Alterations of mast cells and TGF-beta1 on the silymarin treatment for CCl(4)-induced hepatic fibrosis.World J Gastroenterol. 11(8):1141-8, 2005.
25)Rambaldi A. et al. Milk thistle for alcoholic and/or hepatitis B or C virus liver diseases. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Apr 18;(2):CD003620, 2005.
26)Di Sario A. et al. Hepatoprotective and antifibrotic effect of a new silybin-phosphatidylcholine-Vitamin E complex in rats. Dig Liver Dis. 2005 Sep 14; [Epub ahead of print].
27)Mayer K.E. et al. Silymarin treatment of viral hepatitis: a systematic review. J Viral Hepat. 2005 Nov;12(6):559-67, 2005.
28)Song Z. et al. Silymarin protects against acute ethanol-induced hepatotoxicity in mice. Alcohol Clin Exp Res. 30(3):407-13, 2006.
29)Mansour H.H. et al. Silymarin modulates Cisplatin-induced oxidative stress and hepatotoxicity in rats. J Biochem Mol Biol. 39(6):656-61, 2006.
30)Abdel Salam O.M. et al. Effects of biphenyldimethyl-dicarboxylate administration alone or combined with silymarin in the CCL4 model of liver fibrosis in rats. ScientificWorld Journal. 7:1242-55, 2007.
31)Rambaldi A. et al. Milk thistle for alcoholic and/or hepatitis B or C virus liver diseases. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17;(4):CD003620.
32)Fuhr U. et al. The effect of silymarin on oral nifedipine pharmacokinetics. Planta Med. 73(14):1429-35, 2007.
33)Saller R. et al. An updated systematic review with meta-analysis for the clinical evidence of silymarin. Forsch Komplement Med (2006). 15(1):9-20, 2008.
34)Tsai J.H. et al. Effects of silymarin on the resolution of liver fibrosis induced by carbon tetrachloride in rats. J Viral Hepat. 15(7):508-14, 2008.
35)Falasca K. et al. Treatment with silybin-vitamin E-phospholipid complex in patients with hepatitis C infection. J Med Virol. 80(11):1900-6, 2008.
36)El-Kamary S.S. et al. A randomized controlled trial to assess the safety and efficacy of silymarin on symptoms, signs and biomarkers of acute hepatitis. Phytomedicine. 2009 Mar 18. [Epub ahead of print].
37)Capasso R. et al. Silymarin BIO-C((R)), an extract from Silybum marianum fruits, induces hyperprolactinemia in intact female rats. Phytomedicine. 2009 Mar 19. [Epub ahead of print].