Schede piante >> GINKGO BILOBA (Ginkgo)

1 - 2 » - Data ultima revisione 02-12-2009

FAMIGLIA: Ginkgoaceae

HABITAT: è il solo sopravvissuto di un ordine che fu molto comune sulla terra fino all’era terziaria. Si trova in Cina e in Corea, e attualmente è coltivato negli Stati Uniti e in Europa.

PARTE USATA: le foglie.

PREPARAZIONI FARMACEUTICHE CONSIGLIATE: estratto secco titolato in Ginkgolidi (6%) e in Ginkgoflavonoidi (24%). Il suo dosaggio giornaliero va da 2 a 3 mg/kg/die, suddiviso in due somministrazioni possibilmente lontano dai pasti.

COMPOSIZIONE CHIMICA: la pianta è molto ricca di flavonoidi, che sono rappresentati da una ventina di eterosidi dei flavonoli. Si ritrovano anche dei flavan-3-oli e dei proantocianidoli. I composti chimici caratteristici di questa pianta sono i diterpeni, più noti col nome di ginkgolidi A, B, C, J e M, che sono strutture esacicliche particolari. Abbiamo poi un sesquiterpene denominato bilobalide, degli steroli, degli alcooli e dei cetoni alifatici, numerosi acidi organici e degli zuccheri. Si ritrovano anche dei polisaccaridi idrosolubili, identificati finora in numero di tre.

Azione sul sistema nervoso centrale: il bilobalide  esercita azione trofica e protettiva sulle cellule di Schwann e sui neuroni corticali cerebrali, dal momento che la rigenerazione nervosa dopo denervazione chirurgica in animali da esperimento è nettamente superiore negli animali trattati con questa droga rispetto a quelli che ricevevano il placebo. Non modifica l'attività motoria spontanea dell'animale.
È noto che nell'animale anziano si ha un calo dei recettori cerebrali per la serotonina di circa il 20% rispetto all'animale giovane, senza alterazione del legame sostanza-recettore. Il Ginkgo aumenta del 33% il numero dei recettori, dovuto probabilmente al positivo effetto della droga sulle membrane neuronali, legato anche all'effetto antiradicalico.
Inoltre il Ginkgo aumenta, nell'ippocampo del ratto, il numero dei recettori muscarinici postsinaptici, ostacolando in tal modo il declino della funzione colinergica cerebrale tipico degli animali anziani. La somministrazione del Ginkgo aumenta del 28% il legame della noradrenalina ai propri recettori nel ratto anziano, e ciò conferma l'attività pronoradrenergica di questa droga.
Uno studio nel ratto ha indagato l’effetto dell’EGB 761 sui livelli cerebrali di catecolamine, di dopamina e di serotonina  e su quelli plasmatici di corticosterone, in animali sottoposti a stress da prigionia. Si è visto che l’EGB 761 alla dose di 14 mg/kg/die favoriva l’aumento delle catecolamine cerebrali, della dopamina e della serotonina indotto dallo stress e incrementava anche i livelli plasmatici di corticosterone.
Nel corpo striato aumenta anche i livelli di dopamina e del suo metabolita acido diidrossifenilacetico. Le azioni su queste amine cerebrali possono concorrere a spiegare le attività di stimolo della memoria, antidepressiva e ansiolitica tipiche di questa droga.
Uno studio nel ratto ha indagato l’effetto dell’EGB 761 sui livelli cerebrali di catecolamine, di dopamina e di serotonina  e su quelli plasmatici di corticosterone, in animali sottoposti a stress da prigionia. Si è visto che l’EGB 761 alla dose di 14 mg/kg/die favoriva l’aumento delle catecolamine cerebrali, della dopamina e della serotonina indotto dallo stress e incrementava anche i livelli plasmatici di corticosterone (83).
In uno studio nel ratto si è indotta amnesia tramite somministrazione di scopolamina, che è un agonista dei recettori muscarinici a livello centrale. Tale amnesia si riduceva notevolmente se insieme alla scopolamina veniva somministrata tacrina, galantamina o estratto secco titolato di ginkgo biloba, che sono inibitori dell'acetilcolinesterasi. Tale effetto non è stato osservato per la nicergolina e la raubasina.
È stato anche notato che dopo ictus cerebrale c'è un danno alla barriera ematoencefalica nel ratto, che viene nettamente ostacolato dal Ginkgo.
È stato dimostrato che questa droga riduce la viscosità ematica e aumenta la deformabilità dei globuli rossi, con miglioramento di sintomi quali vertigini, cefalea, tinniti e calo di memoria.
Si è notato che questa droga prolunga la vita di ratti esposti a gravissima ipossia cerebrale, ritarda il crollo metabolico dei loro neuroni in conseguenza dell'ipossia stessa e tende a far aumentare il flusso sanguigno cerebrale. Queste azioni sono tipiche della frazione terpenica della droga, menre sono virtualmente assenti nelle altre. Quest'azione è ancora più accentuata se la causa di tali disturbi è l'insufficienza vascolare dei vasi del collo e/o vertebrobasilari, ed è simile a quella esercitata dalla pentossifillina.
È stato fatto uno studio nell'animale con ischemia cerebrale transitoria per valutare l'effetto dell'EGB 761 alla dose di 37,5 o di 150 mg/kg per os sui livelli di malondialdeide, sull'edema cerebrale, sui livelli di nitriti e di nitrati e sulla morte neuronale ritardata. Si è visto che l'EGB 761 riduceva significativamente i livelli cerebrali di malondialdeide, l'edema cerebrale, la morte neuronale ritardata e i livelli di nitrati e di nitriti, il che suggerisce che l'effetto protettivo sull'ischemia di questa droga sia in parte dovuto alla riduzione della formazione di ossido nitrico (NO) nelle areee cerebrali colpite da ischemia.
Uno studio nel cane ha indagato l’effetto dell’EGB 761 sul vasospasmo dell’arteria basilare in un modello sperimentale di emorragia subaracnoidea. Gli animali erano divisi in 3 gruppi: 1)controlli. 2)induzione di emorragia subaracnoidea, con infusione di soluzione salina negli 8 giorni successivi all’evento. 3) induzione di emorragia subaracnoidea, con infusione di EGB 761 negli 8 giorni successivi all’evento. Al nono giorno gli animali erano uccisi e le loro arterie basilari prelevate per l’analisi istologica. Si misuravano anche i livelli sierici e nel fluido cerebrospinale di endotelina per tutti gli 8 giorni dopo l’emorragia. Nel gruppo 1 non sono state riscontrate alterazioni evidenti dei parametri esaminati. Nel gruppo 2 i livelli di endotelina nel siero e nel fluido cerebrospinale erano nettamente aumentati, con un marcato vasospasmo dell’arteria basilare. Nel gruppo 3 i livelli di endotelina erano simili a quelli osservati nel gruppo 2, ma il vasospasmo dell’arteria basilare era appena accennato. Lo studio conclude affermando che l’EGB 761 riduce lo spasmo vascolare cerebrale durante un’emorragia subaracnoidea nel cane (84).
Uno studio in vitro ha valutato l’effetto della proteina beta amiloide endogena sui livelli intracellulari di radicali liberi. Sono state utilizzate cellule di neuroblastoma geneticamente modificate e rese così capaci di avere sia un’iperproduzione sia un’iperaccumulazione di proteina beta amiloide. Si è notato che queste cellule avevano livelli intracellulari di H2O2 significativamente maggiori delle cellule di controllo. Quando le cellule geneticamente modificate erano esposte all’EGB 761 si notava un netto calo nei livelli intracellulari di H2O2, che si avvicinava a quello delle cellule di controllo. Questo studio dimostra che l’EGB 761 può ridurre l’aumento dei livelli intracellulari di radicali liberi indotto dalla proteina beta amiloide (85).
Uno studio nel ratto ha indagato l’effetto della somministrazione contemporanea di EGB 761 e di selegilina contro le lesioni causate dal fenomeno di ischemia-riperfusione a livello cerebrale nel gerbillo. Si è notato che il pretrattamento degli animali con l’EGB 761 riduceva l’iperattività indotta dalla selegilina. Quattro minuti di subocclusione bilaterale della carotide causavano danni evidenti ai neuroni ippocampali con un notevole aumento della morte neuronale nei 5 giorni successivi all’ischemia. Il pretrattamento con EGB 761 con o senza selegilina attenuava i danni neuronali suddetti. Le formazioni sinaptosomali di proteine carbonilate, la lipoperossidazione e la generazione di ROS nell’ippocampo restavano elevate nei 5 giorni successivi all’ischemia. L’azione antiossidante era massima nei  gerbilli trattati con EGB 761 + Selegilina, che provocava anche minori alterazioni nell’accumulo intramitocondriale di calcio, nel potenziale transmembranario mitocondriale e nell’attività della superossido desmutasi mitocondriale. Questi dati indicano che la contemporanea somministrazione di EGB 761 e di selegilina esercita la migliore protezione nei confronti dei danni ippocampali conseguenti al fenomeno di ischemia riperfusione nel gerbillo (92).
Uno studio nel ratto ha valutato l’effetto dell’EGB 761 sulla trasmissione sinaptica e sulla plasticità dei neuroni ippocampali in ratti giovani e in ratti anziani. Questo perché l’ippocampo è molto importante per la memoria. Si è visto che la somministrazione in acuto dell’EGB 761 aumentava l’eccitabilità neuronale nei ratti anziani aumentando le scariche elettriche e l’eccitabilità dei neuroni ippocampali, mentre negli animali giovani non vi erano effetti apprezzabili. Nell’uso cronico l’EGB 761 mostrava effetti simili. Questi risultati indicano un’interazione dell’EGB 761 con il sistema glutaminergico e potrebbero essere importanti per spiegare l’azione di questo estratto sui processi mnesici anche nell’uomo (93).
Uno studio in vitro ha indagato l’effetto protettivo dell’EGB761 sulla neurotossicità indotta dalla proteina beta amiloide e dal prione. Si utilizzavano cellule di neuroblastoma umano tipo SH-SY5Y, che venivano pretrattate coi ginkgolidi A o B, con la quercetina o con la miricetina, dopodichè erano incubate con la proteina beta amiloide o col prione. Dopo 24 ore si misuravano la sopravvivenza dei neuroni e la produzione di prostaglandina E2, che è associata alla degenerazione e alla morte neuronale. Si misuravano anche l’attività delle caspasi e gli effetti dei ginkgolidi sull’attività killing della microglia nei confronti della proteina beta amiloide e del prione. Si è visto che le cellule trattate con l’EGB761 erano assai resistenti ai danni indotti dal prione e dalla beta amiloide, ma anche al PAF e all’acido arachidonico. Esse peraltro restavano suscettibili al perossido di idrogeno e alla staurosporina. I ginkgolidi riducevano la produzione della PGE2 in risposta alla beta amiloide e/o al prione, i livelli di caspasi 3 e l’attività killing della microglia nei confronti della proteina beta amiloide e del prione. I risultati di questo studio indicano che i ginkgolidi inibiscono il PAF, e che questa azione antagonizza la neurotossicità da beta amiloide e da prione (94).
È ormai assodato che l’esposizione allo stress cronico provoca, sia nell’animale sia nell’uomo, un’alterazione in senso peggiorativo delle funzioni cognitive, del comportamento e della memoria. In questo studio è stato esaminato l’effetto dell’EGB761 nella prevenzione e nel trattamento dei disturbi cognitivi conseguenti allo stress cronico. Gli animali erano esposti quotidianamente per 2 ore a eventi stressogeni oppure ricevevano un’iniezione di corticosterone da 5 mg/kg per 3 settimane, il che provocava deficit cognitivi e del comportamento piuttosto evidenti. Il pretrattamento degli animali con EGB761 alla dose di 100 mg/kg dato 30 minuti prima dell’evento stressogeno o dell’iniezione di corticosterone riduceva in modo consistente il deficit cognitivo e comportamentale. Lo studio indica che l’EGB761 può essere utile per combattere le conseguenze dell’esposizione allo stress cronico a livello del sistema nervoso centrale nel ratto (103).
Uno studio nel ratto ha indagato l’effetto dell’EGB761 sullo stress ossidativo cerebrale in animali con subocclusione dell’arteria cerebrale mediana. Per confronto si paragonava l’effetto dell’EGB761 a quello del Losartan. Si è visto che il ginkgo riduceva l’espressione dei geni proapoptotici (Bax, Fas, Bcl-xS e recettore AT2), con un effetto simile a quello del losartan. La ridotta espressione di questi geni portava a una riduzione delle proteine da essi codificate. Lo studio indica che l’EGB761 può avere azione protettiva contro lo stroke nel ratto (106).
Uno studio nel ratto ha esaminato l’effetto della somministrazione giornaliera cronica di EGB761 sulla memoria e sulla plasticità neuronale a livello ippocampale. Gli animali adulti giovani eseguivano il Morris water maze test meglio di quelli anziani, perché sono dotati di un meccanismo cellulare detto potenziamento ippocampale di lungo periodo che li aiuta in questo e che è assai meno evidente negli animali anziani. I ratti anziani supplementati con l’EGB761 eseguivano il test suddetto significativamente meglio dei ratti anziani di controllo, perché essi avevano un potenziamento ippocampale di lungo periodo notevolmente migliorato e una plasticità neuronale significativamente migliore rispetto ai ratti anziani di controllo (107).
Il ruolo dei radicali liberi e un’alterazione quantitativa tra le varie specie radicaliche hanno un ruolo importante nella patogenesi delle lesioni provocate da ischemia e successiva riperfusione. Si è visto che l’EGB761 riduceva significativamente il livello della lipoperossidazione nell’omogenato di cervello di ratto indotta da Fe(2+) e da H2O2. Il pretrattamento con EGB761 di animali che subivano 15 minuti di ischemia seguiti da 2 ore di riperfusione causava una riduzione della lipoperossidazione degli omogenati cerebrali da essi ottenuti. In particolare si notava anche una riduzione dei coniugati della lisina indotti dalla lipoperossidazione e un aumento dei gruppi SH liberi. Lo studio conferma il ruolo protettivo dell’EGB761 contro i danni cerebrali causati dalla sindrome da ischemia-riperfusione (108).
Uno studio nel ratto ha valutato l’effetto del Ginkgo fitosoma sull’ipossia cerebrale causata dalla somministrazione di nitrito di sodio alla dose di 75 mg/kg. Gli animali erano protrattati con 50 o 100 mg/kg/die di ginkgo fitosoma per 14 giorni prima di ricevere il tossico. Trenta minuti dopo aver ricevuto il tossico i ratti venivano sacrificati e le loro strutture cerebrali prelevate e omogenate. Si è visto che il ginkgo fitosoma causava un aumento nei livelli di SOD, catalasi, glutatione perossidasi e glutatione reduttasi nell’omogenato di cervello. Lo studio conferma l’azione protettiva del ginkgo biloba a livello cerebrale, che dipende in gran parte dalla sua azione antiossidante (111).
Gli stadi precoci del morbo di Alzheimer sono caratterizzati dalla produzione del peptide Abeta 42, dalla perdita progressiva delle sinapsi neuronali e da un ingravescente declino delle funzioni cognitive. L’aggiunta di Abeta 42 a neuroni corticali o ippocampali coltivati in vitro provocava una netta riduzione del loro contenuto di sinaptofisina, una proteina presinaptica di membrana essenziale per la neurotrasmissione, indicando quindi un danno di membrana. I danni alla membrana causati dalla Abeta 42 si verificavano a dosi 100 volte inferiori a quelle necessarie per uccidere i neuroni, con riduzio0ni medie di sinaptofisina di circa il 50%. Il pretrattamento dei neuroni corticali con l’EGB761, ma non con la quercetina o la miricetina da sole, proteggeva le cellule dai danni membranari provocati dalla Abeta 42. È stato anche osservato che il calo della sinaptofisina era ridotto anche da antagonisti specifici del PAF, e siccome il ginkgo biloba è un potente antagonista del PAF questo meccanismo concorre a spiegare l’azione protettiva di questa droga. Peraltro l’EGB761 non modificava la perdita di sinaptofisina causata nei neuroni dall’incubazione con la PGE2. Lo studio indica che l’EGB761 ha azione protettiva contro il danno neuronale indotto dalla Abeta 42 grazie a un effetto protettivo sulle sinapsi e a un’azione anti PAF (130).
Uno studio nel ratto ha valutato l’effetto dell’EGB761 nella prevenzione e nel trattamento dei disturbi cognitivi incluso il morbo di Alzheimer e in particolare sul metabolismo della Amyloid precursor protein (APP) in ratti transgenici per la APP umana. Questi animali ricevevano per os l’EGB761 alla dose di 300 mg/kg/die per 1 e per 16 mesi. Si è visto che dopo 16 mesi vi era un significativo calo della APP di circa il 50% nella corteccia cerebrale ma non nell’ippocampo. Questo risultato non era osservabile dopo 1 mese di trattamento. Lo studio indica che la somministrazione cronica dell’EGB761 nel ratto può favorire il catabolismo della APP (143).
Uno studio nel ratto ha valutato l’effetto del Ginkgo biloba su un modello sperimentale di morbo di Parkinson. Gli animali ricevevano per via intraperitoneale la metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP) associata o meno al ginkgo dato per via intragastrica. Dopo 14 o dopo 28 giorni i ratti venivano sacrificati per valutare l’espressione della nNOS nel corpo striato e nella substantia nigra. Si è visto che la MPTP aumentava notevolmente l’attività di questo enzima e anche il libìvello dell’mRNA specifico per esso sia nel corpo striato sia nella substantia nigra, e che invece il ginkgo biloba riduceva sia l’attività sia l’espressione della nNOS. Lo studio indica che il ginkgo biloba può ostacolare lo sviluppo del morbo di Parkinson indotto nel ratto dalla MPTP grazie soprattutto alla sua azione di inibizione sulla nNOS nel corpo striato e nella substantia nigra (151).

Azione sul sistema nervoso centrale. Studi clinici.
Uno studio clinico controllato ha arruolato 31 pazienti di età superiore a 50 anni affetti da decadimento cerebrale senile, per valutare l’effetto dell’EGB 761 sulle funzioni cognitive. Essi ricevevano per os 120 mg di EGB 761 o un placebo per 6 mesi, con misurazione dei risultati effettuata con alcuni test psicometrici validati (Digit Copying sub-test della Kendrick battery) pre terapia, dopo 3 mesi e alla fine dello studio. Si è notato che i pazienti del gruppo EGB 761 avevano un effetto benefico sulle funzioni cognitive significativamente superiore a quello dei soggetti del gruppo placebo, sia dopo 3 sia dopo 6 mesi, con un’evidente velocizzazione nella risposta ad una serie di test computerizzati atti ad indagare la performance mentale (47).
Uno studio clinico controllato è stato condotto in 18 pazienti affetti da moderato deficit di memoria di tipo senile. Essi ricevevano una dose di ginkgo estratto secco di 320 o di 600 mg 1 ora prima di sottoporsi al dual coding test, che misura la velocità di elaborazione delle informazioni. I pazienti trattati con la droga hanno avuto un punteggio finale del test migliore del 30% rispetto a quelli che ricevevano il placebo (48).
Uno studio clinico controllato ha valutato un gruppo di 97 pazienti anziani trattati con la droga a dosi di 250 o 500 mg. versus placebo per 7 giorni. Sono stati valutati i seguenti parametri: benessere soggettivo, attività fisica, vigilanza, attività mentale, iniziativa e comportamento. È emerso che il miglioramento di questi parametri è stato del 162% con la dose di 250 mg. e del 314% con quella di 500 mg. paragonato con quello del placebo (49).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto di un estratto di ginkgo biloba denominato Tanakan (24% ginkgoflavonoidi e 6% terpeni totali) su pazienti affetti da insufficienza cerebrovascolare senile. Sono stati arruolati 166 pazienti, di età superiore a 60 anni, che ricevevano per os 160 mg/die di estratto o un placebo per 1 anno. L’arruolamento dei pazienti avveniva se essi avevano un punteggio al test Echelle d'appreciation clinique en geriatrie(EACG) compreso tra 21 e 113. La valutazione era fatta sulla base delle modificazioni al punteggio dell’EACG e su una valutazione dei medici sperimentatori fatta ogni tre mesi. Al termine della sperimentazione il miglioramento dei risultati del test EACG era del 17% nei pazienti del gruppo verum e del 7% in quelli del gruppo placebo, con una significatività di p< 0,01. Per quanto riguarda la valutazione del medico i casi considerati lievi passavano, al termine del trattamento, dal  25 al 37% nel gruppo verum e dal 23 al 16% in quello placebo. Miglioramenti oggettivi evidenti si  notavano nel 58% dei pazienti del gruppo ginkgo e nel 43% di quelli del gruppo placebo. Non sono stati notati effetti collaterali degni di nota (50).
Uno studio clinico controllato ha paragonato l’efficacia clinica e la tollerabilità dell’EGB 761 e degli inibitori della colinesterasi disponibili oggi sul mercato, e cioè tacrina, donezepil, rivastigmina e metrifonato, utilizzando la ADAS-Cog scale come parametro di valutazione. Al termine della sperimentazione della durata di 3 mesi si è notato che l’efficacia clinica delle sostanze testate era pressochè analoga, mentre la tollerabilità dell’EGB 761 era ottima e notevolmente migliore di quella della tacrina e, in misura minore, anche di quella delle altre sostanze esaminate (80).
Uno studio clinico controllato ha arruolato 309 pazienti affetti da morbo di Alzheimer in fase conclamata o da demenza multi-infartuale secondo i criteri ICD 10 e DSM III. Essi ricevevano 120 mg/die di EGB 761 per os per 1 anno. La valutazione era fatta ricorrendo ai seguenti tests: Geriatric evaluation by relativès rating instrument (GERRI), Clinical global impression of change e Alzheimer's disease assessment scale cognitive subscale (ADAS-Cog) fatti pre terapia e al termine della stessa. Alla fine della sperimentazione i pazienti del gruppo placebo avevano un significativo peggioramento di tutti i parametri esaminati, mentre quelli del gruppo verum mostravano un miglioramento statisticamente significativo di tutti i test effettuati, con progresso del 26% all'ADAS-Cog, del 30% al GERRI e del 37% al Clinical global impression. La tollerabilità era sovrapponibile nei due gruppi esaminati, ed è stata definita come ottima (59B).
È stato fatto uno studio clinico controllato multicentrico su pazienti affetti da morbo di Alzheimer, che ricevevano per os una dose giornaliera di 120 mg. di EGB 761 o un placebo per 52 settimane. La valutazione era fatta ricorrendo alla Mini mental state examination (MMSE), alla Alzheimer disease assessment scale (ADAS-Cog) e alla Geriatric evaluation by relativès rating instrument (GERRI) pre e post terapia. Nei pazienti con grado di severità 1 della malattia il gruppo placebo non mostrava alcuna variazione, mentre quelli del gruppo ginkgo miglioravano significativamente di 1,7 punti nella ADAS-Cog e di 0,09 punti nella GERRI. Nei pazienti con grado di severità 2 il gruppo placebo peggiorava di 4,1 punti nell’ADAS-Cog e di 0,18 punti nella GERRI, mentre nel gruppo ginkgo il declino nell’ADAS-Cog era solo il 40% di quello del gruppo placebo e non vi erano modificazini nella GERRI. Nei pazienti con severità 3 vi era un peggioramento marcato in tutti gli indici utilizzati nel gruppo placebo, mentre tale peggioramento era assai meno marcato nei pazienti del gruppo ginkgo. Lo studio conclude che il ginkgo (EGB 761) migliora la sintomatologia dei pazienti con morbo di Alzheimer in fase iniziale, menttre nei pazienti con forme più severe della malattia l’EGB 761 può considerarsi come capace di stabilizzare le condizioni del paziente e/o di rallentare nettamente il suo peggioramento clinico (78).
Pare che l'azione antidepressiva dell'amitriptilina sia aumentata dal Ginkgo. A tale scopo sono stati studiati 23 pazienti, ai quali veniva somministrata l'amitriptilina a dosi variabili tra i 50 e i 200 mg./die per os per 6 settimane. Si è visto che il 35% di  questi soggetti non rispondeva al farmaco, ma questa loro mancata risposta si attenuava molto se, insieme all'amitriptilina, ricevevano anche il Ginkgo.
Un gruppo di 150 pazienti operati per anormalità e/o deformazioni gravi delle principali arterie cerebrali è stato trattato, durante la fase post-operatoria di riabilitazione, con EGB 761 alla dose di 40 mg. 3 volte al dì per os o con un placebo. Nei pazienti del gruppo verum è stato dimostrato un aumento dell'attività antiossidante plasmatica totale e un incremento delle funzioni cognitive rispetto a quelli del gruppo placebo, evidenziando il potenziale terapeutico dell'Egb 761 in pazienti operati per anomalie dei vasi cerebrali principali in fase post-operatoria riabilitativa (60B).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto della somministrazione di estratto di Ginkgo biloba GK501 e Ginseng G115 su qualità della memoria, memoria secondaria, memoria lavorativa, velocità della memoria, qualità dell’attenzione e velocità dell’attenzione. Sono stati arruolati 20 volontari sani che ricevevano per os la combinazione GK501 e G115 alle dosi di 320 o 640 o 960 mg/die o un placebo per 7 giorni, con valutazione dei vari tipi di memoria tramite test specifici. Si è notato che vi era, nei pazienti del gruppo verum, un netto miglioramento della qualità della memoria e della memoria secondaria alle dosi di 640 e 960 mg/die (70).
Questo studio ha indagato l’effetto dell’EGB 761 su volontari sani senza note di deficit mentali. Studio clinico controllato, della durata di 4 settimane, che ha arruolato 66 pazienti, di età compresa tra i 50 e i 65 anni senza note di deficit cognitivi. 32 di essi assumevano EGB 761 alla dose di 120 mg due volte al giorno /totale 240 mg/die) e 34 un placebo. La valutazione era fatta ricorrendo ai principali tes per valutare la funzionalità mentale e cioè: subjects' judgment of their own mental health (MH), their general health (GH) e their quality of life (QoL) valutati sulla base di tre differenti scale visuali analogiche (VAS). Si utilizzavano anche altri 15 test per valutare più accuratamente le condizioni mentali dei pazienti. Le differenze infragruppo in tutti i test eseguiti erano in favore dei pazienti trattati con l’EGB 761. Anche i risultati dei 15 test secondari erano in favore dei pazienti del gruppo verum. Non sono stati osservati evidenti effetti collaterali. I risultati di questo studio indicano che 240 mg/die di EGB 761 sono moderatamente ma significativamente migliori del placebo nel favorire le funzioni mnesiche in soggetti senza apparenti deficit cognitivi (81).
Uno studio clinico controllato ha arruolato 82 pazienti affetti da schizofrenia ricorrente, che ricevevano per os EGB 761 + aloperidolo oppure aloperidolo + placebo per 2 mesi. La valutazione dei risultati era fatta ricorrendo alla Scale for assessment of positive symptoms, alla Scale for assessment of negative symptoms e misurando i livelli plasmatici di superossido dismutasi. I pazienti del gruppo Ginkgo + aloperidolo evidenziavano, alla fine del trattamento, un miglioramento dei punteggi delle scale suddette significativamente maggiore rispetto a quelli del gruppo aloperidolo + placebo e anche livelli plasmatici di superossido desmutasi nettamente maggiori. Questi risultati indicano che l’EGB 761 può migliorare l’efficacia clinica dell’aloperidolo in pazienti schizofrenici, forse anche a causa del suo spiccato effetto antiossidante (69)
Uno studio clinico controllato è stato condotto in una coorte di 1462 donne di età superiore ai 75 anni, delle quali 69 avevano una diagnosi certa di morbo di Alzheimer, 345 avevano funzioni cognitive ancora pressochè normali e le altre mostravano un declino più o meno evidente dell’attività cerebrale. La valutazione delle partecipanti era fatta tramite il test di Pfeiffer, ed erano incluse nella sperimentazione anche donne con punteggio al test suddetto >/= 8, indice di funzionalità cerebrale conservata. Le partecipanti ricevevano per os per un periodo di 7 anni l’EGB 761 alla dose di 120 mg/die o un placebo. L’analisi multivariata includente i fattori di confusione mostrava che il numero di donne che andava incontro al morbo di Alzheimer partendo da un livello di funzionalità cerebrale paranormale o moderatamente patologica era minore nelle donne trattate per almeno 2 anni con l’EGB 761, ma il dato era al limite della significatività statistica. I dati di questo studio indicano quindi che l’EGB 761 potrebbe ridurre l’incidenza del morbo di Alzheimer, ma sono richiesti ulteriori studi prospettici di grandi dimensioni per poter stabilire una chiara relazione causa-effetto (74).
Nel 1996 uno studio pubblicato da Kanowski et al. riportava un effetto benefico dell’EGB 761 in pazienti con demenza degenerativa primaria dovuta a morbo di Alzheimer o a fenomeni multi-infartuali cerebrali di gravità moderata e media. La funzione cognitiva dei soggetti è stata indagata ricorrendo ai test seguenti: Syndrom-Kurztest (SKT) e Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-cog). Pertanto la conventional intention-to-treat (ITT) analysis di questo studio è fornita come una stima dei punteggi dell’ADAS-Cog basati sui punteggi misurati dell’SKT. L’EGB 761 era somministrato alla dose di 120 mg/die in unica dose mattutina. Dopo 24 settimane di trattamento, la analisi ITT dei punteggi  dell’SKT e dell’ADAS-Cog  rivelava un calo medio di 2,1 punti e di 2,7 punti rispettivamente nel gruppo EGB 761, il che indica un miglioramento delle funzioni cognitive. Al contrario nel gruppo placebo il calo dei punteggi dei due test suindicati era di 1,0 e di 1,3 rispettivamente. La differenza tra i valori del gruppo verum e quelli del gruppo placebo era statisticamente significativa (p<0,01). La Clinical Global Impression of Change (CGI, Item 2) era anch’essa in favour del Ginkgo, con una differenza media di 0,4 punti tra il gruppo verum e quello placebo (p<0,007). Anche i risultati relativi al test per valutare le attività della vita quotidiana come il Nurnberger-Alters-Beobachtungs-Skala, NAB era favorevole all’EGB 761. Si è anche notato che nel gruppo verum il 35% dei pazienti rispondeva favorevolmente all’EGB 761, mentre l’incidenza di risposte favorevoli era del 19% nel gruppo placebo (p<0,01). I risultati di questo studio confermano che l’EGB 761 migliora la funzionalità mentale in modo clinicamente rilevante in pazienti affetti da demenza senile tipo Alzheimer o da ischemia multi-infartuale (86).
Ci sono pochi dati sull’effetto dell’EGB 761 sulla funzionalità mentale in soggetti apparentemente sani e privi di deficit cognitivi. Questo studio ha quindi indagato l’effetto dell’EGB 761 su volontari sani senza note di deficit mentali. Studio clinico controllato, della durata di 4 settimane, che ha arruolato 66 pazienti, di età compresa tra i 50 e i 65 anni senza note di deficit cognitivi. 32 di essi assumevano EGB 761 alla dose di 120 mg due volte al giorno /totale 240 mg/die) e 34 un placebo. La valutazione era fatta ricorrendo ai principali tes per valutare la funzionalità mentale e cioè: subjects' judgment of their own mental health (MH), their general health (GH) e their quality of life (QoL) valutati sulla base di tre differenti scale visuali analogiche (VAS). Si utilizzavano anche altri 15 test per valutare più accuratamente le condizioni mentali dei pazienti. Le differenze infragruppo in tutti i test eseguiti erano in favore dei pazienti trattati con l’EGB 761. Anche i risultati dei 15 test secondari erano in favore dei pazienti del gruppo verum. Non sono stati osservati evidenti effetti collaterali. I risultati di questo studio indicano che 240 mg/die di EGB 761 sono moderatamente ma significativamente migliori del placebo nel favorire le funzioni mnesiche in soggetti senza apparenti deficit cognitivi (87).
Uno studio clinico controllato ha indagato l’effetto dell’EGB761alla dose di 120 mg/die sulla vita quotidiana e sul comportamento in volontari sani di età superiore a 60 anni. Sono stati arruolati 1570 soggetti, che ricevevano per os 120 mg/die di EGB761 o un placebo per 4 mesi, che dovevano compilare un apposito questionario riguardante le abitudini di vita quotidiane, il comportamento e il sonno. I partecipanti erano divisi in 4 gruppi: 1)pazienti con EGB 761 sia nei 4 mesi dello studio sia nei successivi 6 mesi di follow up, 2)pazienti che ricevevano l’EGB761 solo nei 4 mesi dello studio ma non nel follow up, 3)pazienti che ricevevano l’EGB761 solo nei 6 mesi di follow up e 4)pazienti trattati solo col placebo. La valutazione era fatta tramite la line analogue rating scale (LARS) e la self-rating activities of daily living scale (SR-ADL). Al termine dello studio si è visto che i pazienti del gruppo 1 erano quelli con i maggiori benefici, ed erano seguiti da quelli del gruppo 2, che mostravano un peggioramento dei punteggi delle scale suddette alla cessazione del trattamento. Lo studio dimostra che l’EGB761 ha un’azione favorevole sul comportamento e sulle dinamiche della vita quotidiana in pazienti ultrasessantenni apparentemente sani (95).
Uno studio clinico controllato ha indagato l’effetto dell’EGB761 dato per 6 settimane sui processi cognitivi in donne in menopausa. Sono state arruolate 87 donne in menopausa, che ricevevano per os 120 mg/die di EGB761 o un placebo per 6 settimane. Si misuravano pre e post terapia la flessibilità mentale, la capacità di programmazione mentale, la memoria, l’attenzione sostenuta, il comportamento, il sonno e i sintomi della menopausa. Si è visto che l’unico parametro che migliorava in modo significativo era la flessibilità mentale, e tale miglioramento era tanto più spiccato quanto più era modesto il livello di partenza di tale parametro (99).
Uno studio clinico controllato ha indagato l’effetto dell’EGB761 sia in acuto sia in cronico sull’attenzione, sulla memoria e sulla funzionalità esecutiva in giovani studenti universitari. Sono stati arruolati 52 soggetti, che assumevano  per os 120 mg/die di EGB761 o un placebo, e che venivano sottoposti ai vari test 4 ore dopo l’assunzione. In un altro esperimento 40 studenti ricevevano per os120 mg/die di EGB761 o un placebo per 6 settimane, al termine delle quali venivano sottoposti ai test suddetti.  Si misuravano in particolare l’attenzione sostenuta, la memoria episodica e di lavoro, la flessibilità mentale e il comportamento. Si è visto che l’EGB761 in acuto migliorava l’attenzione sostenuta e la memoria episodica ma non gli altri parametri. In cronico l’EGB761 non migliorava nessuno dei parametri suesposti in modo statisticamente significativo. Lo studio indica che l’uso cronico dell’EGB761 ha scarsi effetti sulla performance mentale, probabilmente a causa dell’insorgenza di fenomeni di assuefazione a questa droga (100).
Uno studio clinico controllato ha indagato l’effetto dell’EGB761 su pazienti affetti da demenza senile. Si tratta di uno studio di coorte a due bracci, che ha arruolato 683 pazienti con demenza senile non Alzheimer di età compresa tra i 65 e gli 80 anni. Essi assumevano per os EGB761 alla dose di 120 mg/die o un placebo per 12 mesi. Si è visto che nei pazienti del gruppo verum vi era un significativo (p<0,001) miglioramento della qualità della vita espresso sia dai pazienti sia dai loro parenti tramite opportuni questionari validati. Anche l’indice di Barthel e i punteggi del test MMS indicavano un significativo miglioramento nel gruppo EGB761 (p<0,001). Il costo annuo per paziente era di 3614,75 euro nel gruppo verum e di 3031,78 in quello placebo (p<0,067). Lo studio indica che il trattamento cronico di pazienti con demenza senile col l’EGB761 è più efficace del placebo nel migliorare la qualità di vita di questi pazienti, con un costo annuo per paziente solo di poco superiore a quello dei soggetti del gruppo placebo. Non sono stati registrati effetti collaterali rilevanti in nessuno dei due gruppi esaminati (104).
Uno studio clinico controllato chiamato GEM (Ginkgo Evaluation of Memory) ha valutato il ruolo dell’EGB761 nella prevenzione della demenza senile in soggetti anziani con lieve deficit cognitivo. Sono stati arruolati 3000 pazienti, che dovevano assumere per os 120 mg/die di EGB761 o un placebo per 5 anni. Lo scopo primario dello studio era valutare l’incidenza di demenza da qualsiasi causa provocata, mentre lo scopo secondario era indagare l’intensità del declino della funzionalità mentale, l’incidenza di eventi cardiovascolari e la mortalità. Per ogni partecipante allo studio doveva esserci un parente a lui prossimo che valutasse su scale apposite il suo giudizio sulle condizioni mentali del suo parente coinvolto nello studio. Tutte le valutazioni venivano ripetute ogni 6 mesi. Al termine dello studio si è visto che i pazienti trattati con l’EGB761 avevano un indice di funzionalità mentale significativamente migliore (p<0,05) di quelli trattati col placebo, e tale dato si ritrovava anche nel parere espresso dai parenti dei partecipanti allo studio. Non sono stati registrati eventi avversi rilevanti in nessuno dei due gruppi studiati. Lo studio indica che l’EGB761 può essere utile per ritardare la progressione della demenza senile in soggetti anziani (110).
Uno studio clinico controllato ha esaminato l’effetto dell’EGB761 in pazienti affetti da morbo di Alzheimer paragonandolo a quello del placebo e del donezepil, un inibitore delle colinesterasi. I pazienti coinvolti, di età compresa tra 50 e 80 anni, assumevano per os o 160 mg/die di EGB761 o 5 mg/die di donezepil o un placebo per 6 mesi. La valutazione dell’entità della demenza era fatta ricorrendo al Syndrom Kurz test e al Mini Mental state examination pre e post terapia. Il test della Clinical global impression veniva utilizzato per valutare i cambiamenti nelle condizioni del paziente e nell’efficacia terapeutica dei rimedi usati pre e post terapia. Al termine della sperimentazione si è notato che i pazienti del gruppo EGB761 e quelli del gruppo donezepil mostravano un miglioramento statisticamente significativo (p<0,01) rispetto al placebo, senza differenze statisticamente significative tra il gruppo EGB761 e quello donezepil. In nessuno dei due gruppi sono stati rilevati significativi eventi avversi (112).
Uno studio clinico controllato ha valutato gli effetti dell’EGB761 sulla demenza senile, sulla mortalità e sulla sopravvivenza senza demenza su 3500 pazienti di età superiore a 65 anni. Essi assumevano per os 120 mg/die di EGB761 o un placebo per 13 anni, controllando ogni 2 anni l’entità della loro demenza e la mortalità in questa popolazione. La valutazione statistica è stata condotta utilizzando il modello delle Cox proportional hazards aggiustate per i potenziali fattori confondenti incluse le comorbidità. Si è notato che l’EGB761 non modificava il rischio di demenza (rischio relativo (RR)=1.16, 95%  intervallo di confidenza (CI)=0.84-1.60), mentre il consumo di altri trattamenti per ostacolare la demenza era associato a un maggior rischio di demenza (RR=1.35, 95% CI=1.11-1.63). I pazienti trattati con l’EGB761 avevano una mortalità statisticamente inferiore nel lungo periodo rispetto a quelli che ricevevano il placebo (RR=0.76, 95% CI=0.62-0.93), anche dopo aggiustamento per i potenziali fattori confondenti. Il consumo di altri trattamenti per ostacolare la demenza non era associato ad un calo della mortalità a lungo termine. I risultati dello studio indicano che l’EGB761 migliora la probabilità di sopravvivenza dell’anziano (117).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto dell’EGB761 in pazienti con demenza lieve o moderata associate a disturbi neuropsichiatrici. Sono stati arruolati 400 pazienti di età superiore ai 50 anni affetti da demenza di tipo vascolare o Alzheimer, che assumevano l’EGB761 alla dose di 120 mg/die o un placebo per 22 settimane. Tutti questi pazienti avevano un punteggio inferiore a 36 all’Early Detection of Dementia with Discrimination from Depression (TE4D), compreso tra 10 e 23 al test SKT e non inferiore a 5 al test Neuropsychiatric Inventory (NPI). I risultati indicano un miglioramento di 3,2 punti nel gruppo verum all’SKT, che invece peggiorava di 1,3 punti nel gruppo placebo (p<0,001), mentre negli altri due test effettuati l’EGB761 causava un miglioramento del punteggio di questi test statisticamente significativo (p<0,01). In entrambi i gruppi gli eventi avversi sono stati molto rari e comunque di entità lieve o moderata. Lo studio conferma che l’EGB761 è efficace e ben tollerato in pazienti con demenza precoce con disturbi neuropsichiatrici (118).
Uno studio clinico controllato ha valutato se l’EGB761 fosse capace di migliorare le funzioni cognitive e la qualità di vita e di alterare l’emostasi in pazienti anziani apparentemente sani. Sono stati arruolati 90 pazienti di entrambi i sessi, di età compresa tra 65 e 84 anni, senza segni di demenza senile e che non assumevano farmaci psicoattivi o farmaci in grado di alterare l’emostasi. Essi dovevano assumere per os 160 mg/die di EGB761 + 68 mg/die di frazione triterpenica purificata di Centella asiatica + 180 mg/die di acido decosoesaenoico oppure un placebo per 4 mesi. La valutazione era fatta ricorrendo a 6 test capaci di misurare le funzioni cognitive, al questionario SF-36 per valutare la qualità di vita e al controllo dell’aggregazione piastrinica. Al termine dello studio i punteggi dei 6 test per misurare le funzioni cognitive non erano statisticamente differenti tra i due gruppi, e così pure quello per la qualità di vita e per l’aggregazione piastrinica. Lo studio indica che l’EGB761 non migliora le funzioni cognitive e la qualità di vita e non altera l’emostasi in pazienti anziani apparentemente sani (119).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto dell’EGB761 sulla progressione del decadimento cerebrale senile in pazienti anziani. Sono stati reclutati 85 pazienti di età pari o superiore agli 85 anni, con un funzionamento cerebrale ancora nei limiti della norma, che assumevano per os 120 mg/die di EGB761 o un placebo per 42 mesi. Si misurava la funzionalità mentale tramite il Kaplan-Meier estimation e il Clinical Dementia rating (CDR) pre e post terapia. Nell’analisi intention to treat non si notava un calo nella progressione dei risultati della CDR e del declino della memoria nei pazienti del gruppo verum rispetto a quelli del gruppo placebo. Nell’analisi secondaria, dove si controllava l’aderenza alla terapia, i pazienti del gruppo verum avevano un minor rischio di progressione dei risultati della CDR (p<0,02) e un minor declino della memoria (p<0,04). È stato osservato un significativo aumento dei casi di attacchi ischemici cerebrali transitori (TIA) nei pazienti del gruppo verum (p<0,01). Lo studio indica che nell’analisi intention to treat l’EGB761 non era superiore al placebo nel ridurre la progressione del decadimento cerebrale senile, mentre lo era nell’analisi secondaria. Va valutato attentamente il reperto di una maggiore incidenza di TIA nei pazienti del gruppo verum (131).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’efficacia e la sicurezza d’uso dell’EGB761 nel trattamento della demenza senile in fase precoce. Sono stati arruolati 176 soggetti ultrasessantenni con demenza senile in fase iniziale, che ricevevano per os 120 mg/die di EGB761 o un placebo per 6 mesi. Si valutavano le funzioni cognitive tramite la scala Adas-Cog e la qualità della vita tramite il carer-rated quality of life (QOL-AD). Al termine dello studio si è visto che il punteggio della scala Adas-Cog e di quella per misurare la qualità della vita non era significativamente diverso tra i pazienti del gruppo verum e quelli del gruppo placebo. Lo studio indica che 120 mg/die di EGB761 non hanno migliorato l’entità della demenza senile in pazienti anziani con demenza senile iniziale dopo 6 mesi di terapia (139).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto dell’EGB761 a seconda del tipo di demenza. Sono stati arruolati 395 pazienti di età superiore ai 50 anni, affetti da demenza con disturbi neuropsichiatrici associati, valutati con il Short Syndrome test (SKT) e col Neuropsychiatric Inventory (NPI). Si eseguivano inoltre i test seguenti: Verbal Fluency Test, Clock-Drawing Test, NPI, Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD) e Gottfries-Bråne-Steen Scale (GBS). 214 pazienti sono stati diagnosticati come Alzheimer e 181 come affetti da demenza su base vascolare. Tutti dovevano assumere per os 120 mg/die di EGB761 o un placebo per 3 mesi. Si è visto che il punteggio del test SKT migliorava significativamente (p<0,01) nei pazienti del gruppo verum sia con Alzheimer sia con demenza vascolare, mentre nei pazienti del gruppo placebo il punteggio dell’SKT continuava a deteriorarsi. Anche negli altri test utilizzati i risultati dei pazienti dei due gruppi verum erano significativamente migliori di quelli dei pazienti del gruppo placebo. Lo studio indica che l’EGB761 è superiore al placebo nel trattamento della demenza senile Alzheimer o vascolare (144).

Azione sul sistema nervoso centrale. Metanalisi.
Metanalisi (Dicembre 2002 Cochrane Review) per valutare l’effetto del Ginkgo in pazienti con demenza senile e/o declino delle funzioni cognitive. Le ricerche sono state condotte sulle principali banche dati medicali disponibili. Sono stati inclusi tutti gli studi clinici controllati che hanno paragonato il ginkgo al placebo nel trattamento dei disturbi suddetti. Un primo dato di rilievo è che non sono state evidenziate differenze significative nella tollerabilità tra il ginkgo e il placebo. I risultati della scala CGI (Clinical global impression), che misura il miglioramento clinico globale come valutato dallo sperimentatore, erano nettamente favorevoli al ginkgo a dosi giornaliere inferiori a 200 mg, con 54 pazienti su 63 migliorati per il ginkgo rispetto a 20 pazienti su 63 migliorati per il placebo, per studi pari o inferiori a 12 settimane. Risultati simili si notavano anche negli studi di durata superiore alle 12 settimane. La funzionalità mentale era migliorata in modo significativo nei pazienti trattati con ginkgo a dosi inferiori a 200 mg/die rispetto a quelli che ricevevano il placebo, sia negli studi con durata non superiore a 12 settimane sia in quelli con durata maggiore di 12 settimane. Risultati simili, anche se leggermente migliori, per dosi di ginkgo superiori a 200 mg/die. I test misuranti l’attività quotidiana del soggetto erano in favore del ginkgo, a dosi inferiori a 200 mg/die, sia a 12 sia a 24 sia a 52 settimane. I test misuranti il comportamento e le funzioni emozionali erano favorevoli al ginkgo, a dosi inferiori a 200 mg/die, negli studi presenti in letteratura, tutti di durata non superiore alle 12 settimane. Gli stesori della metanalisi affermano che, sulla base dei dati disponibili in letteratura, il ginkgo può considerarsi ragionevolmente sicuro nell’utilizzo perché dotato di scarsi effetti collaterali e di interazioni farmacologiche ben conosciute e dunque evitabili. Peraltro alcuni lavori presenti in letteratura sono stati condotti con una metodologia criticabile sotto diversi punti di vista. Sarebbe quindi necessario un lavoro clinico di grande numerosità, effettuato con le metodologie più moderne, per permettere un’analisi intention to treat e per fornire stime definitive sul o sui meccanismi d’azione che stanno alla base degli effetti clinici rilevati (73).
Una metanalisi ha valutato gli studi clinici controllati e semicontrollati che hanno indagato l’effetto del ginkgo biloba sull’ischemia cerebrale. L’obiettivo primario era di determinare se il ginkgo migliorasse il recupero funzionale delle strutture cerebrali senza causare importanti effetti avversi. L’obiettivo secondario era di valutare se il ginkgo avesse un impatto positivo sui deficit neurologici residuati all’evento ischemico e sulla qualità della vita dei pazienti. Sono stati identificati 10 studi clinici accettabili, per un totale di 792 pazienti. In questi studi il follow-up veniva fatto tra il quattordicesimo e il trentacinquesimo giorno. Tutti gli studi valutavano l’entità dei danni neuologici residuati all’evento, ma nessuno di essi dava indicazioni sulla disabilità e/o sulla qualità della vita. Solo 3 studi hanno segnalato eventi avversi, peraltro di entità moderata, consistenti in particolare in disturbi gastrointestinali. In 9 studi si notava un miglioramento statisticamente significativo nei deficit neurologici alla fine del trattamento nel gruppo verum versus quello placebo, mentre in 1 studio non vi erano differenze statisticamente significative rispetto al placebo, con un nnumero di pazienti significativamente migliorati significativo (Peto odds ratio (OR) 2.66; 95% confidence interval (CI) 1.79 to 3.94). La metanalisi conclude dicendo che la letteratura esistente indica una certa superiorità del ginkgo biloba nell’attenuare i danni neurologici post-ischemia cerebrale, ma gli studi sono ancora frammentari e talvolta di qualità mediocre, per cui sarebbero necessari studio clinici rigorosi e di adeguata numerosità per poter ben valutare il ruolo del ginkgo biloba nel trattamento dei pazienti colpiti da ictus cerebri (102).
Una metanalisi (Maggio 2006) ha valutato la letteratura clinica esistente sull’uso del ginkgo biloba nell’ischemia cerebrale acuta. L’obiettivo primario era quello di valutare se il ginkgo potesse migliorare il recupero funzionale dei pazienti senza causare ad essi pericoli, mentre l’obiettivo secondario era quello di indagare l’effetto del ginkgo sul danno neurologico e sulla qualità della vita Sono stati inclusi nella metanalisi gli studi clinici controllati o semicontrollati che hanno paragonato il ginkgo al placebo in pazienti con ictus cerebri. Sono stati identificati 10 studi, per un totale di 792 pazienti.Negli studi valutati il follw up veniva effettuato da 14 a 35 giorni dopo l’ictus. In tutti gli studi si effettuava un’accurata valutazione neurologica, ma nessuno di essi riportava gli effetti sulle comuni attività quotidiane o sulla qualità di vita. Solo 3 studi monitoravano gli eventuali eventi avversi. In 9 studi, tutti di qualità mediocre, si registrava un significativo miglioramento del deficit neurologico alla fine del trattamento. Valutando la globalità degli studi il ginkgo era associato ad un significativo incremento nel numero di pazienti migliorati  (Peto odds ratio (OR)2.66; 95% intervallo di confidenza (CI): 1.79-3.94). Uno studio definito di buona qualità non riferiva un significativo miglioramento del deficit neurologico alla fine del trattamento (weighted mean difference (fixed)0.81; 95% CI: -8.9-10.52). Non sono stati riportati eventi avversi significativi causati dal ginkgo. La metanalisi conclude affermando che i dati oggi disponibili non indicano un sicuro effetto positivo del ginkgo biloba sul deficit neurologico post ictus cerebrale, per cui sarebbero necessari studi clinici controllati di grandi dimensioni per valutare approfonditamente l’utilità di questa droga in questa patologia (109).
Una metanalisi (Maggio 2007) ha valutato i risultati degli studi clinici controllati riguardanti gli effetti dell’EGB761 sulle funzioni cognitive in soggetti sani. Sono stati inseriti solo gli studi clinici controllati che hanno arruolato soggetti di età inferiore ai 60 anni, per un totale di 15 studi, dei quali 7 di durata di un solo giorno e 8 di durata variabile tra 2 giorni e 3 mesi. Negli studi di un solo giorno i risultati sono contradditori, essendoci 3 studi positivi e 4 studi negativi. In quelli di durata maggiore i risultati sono sostanzialmente negativi, essendoci solo 2 studi positivi e 6 studi negativi sugli effetti dell’EGB761 sulla performance mentale. Gli effetti avversi in tutti gli studi esaminati sono stati di entità molto lieve. La metanalisi indica che l’utilizzo dell’EGB761 per migliorare la performance mentale in soggetti senza segni di degenerazione cerebrale senile e di età inferiore ai 60 anni non fornisce risultati statisticamente superiori al placebo né in bolo unico né per una durata più lunga (121).
Una metanalisi (Aprile 2007) ha valutato la letteratura esistente sugli effetti dell’EGB761 sul decadimento cerebrale senile, includendo solo gli studi clinici controllati riguardanti l’azione dell’EGB761 sul decadimento cerebrale senile paragonati a quelli del placebo. Per quanto riguarda l’acuità mentale ci sono risultati migliori del placebo per dosi di EGB761 pari o superiori a 200 mg/die e per durata di trattamento pari o superiore a 24 settimane (p<0,01) ma non per dosi di EGB761 inferiori a 200 mg/die. Le funzioni cognitive miglioravano a partire dalla dose di 120 mg/die per durata di trattamento di 12 settimane (p<0,02) ma non per durata di trattamento di 24 settimane. Cinque studi hanno valutato l’effetto dell’EGB761 sulle dinamiche della vita quotidiana, mostrando che esso era migliore del placebo a dosi inferiori a 200 mg/die per durata di somministrazione sia di 12 sia di 24 settimane (p<0,03). Nessuno studio ha finora valutato separatamente gli effetti sul comportamento e sulle funzioni cognitive, ma in uno studio che usava il test ADAS-Noncog capace di valutare alcuni aspetti comportamentali ma non le funzioni cognitive non sono emerse differenze statisticamente significative rispetto al placebo. Non ci sono dati attendibili sulla qualità della vita e sugli indici capaci di misurare la depressione o la dipendenza. Gli effetti avversi dell’EGB761 sono stati di entità molto ridotta e sovrapponibili a quelli causati dal placebo. La metanalisi indica che il beneficio clinico indotta dall’EGB761 sulla performance mentale e sulle dinamiche della vita quotidiana sono piuttosto modeste e che la sua sicurezza d’uso è molto buona (122).
Una metanalisi (Dicembre 2007) ha valutato l’effetto della somministrazione di una singola dose di EGB761 sulla performance mentale di soggetti giovani e apparentemente sani e in particolare sulla memoria secondaria. Sono stati selezionati 3 studi clinici controllati di buona qualità, nei quali l’EGB761 veniva somministrato alla dose singola di 120 mg versus placebo. In totale sono stati arruolati 78 soggetti, che ricevevano la dose suddetta di EGB761 in bolo unico una prima volta e poi, dopo 7 giorni di intervallo, una seconda volta. Per valutare la performance mentale si utilizzava in tutti e 3 gli studi il Cognitive Drug Research (CDR), effettuando le misurazioni al tempo 0 e poi dopo 1, 2, 4 e 6 ore dall’assunzione dell’EGB761. I risultati di questi studi indicano che l’EGB761 causava un significativo miglioramento nella qualità della memoria, con effetto ottimale dopo 1 e dopo 4 ore, ma aveva un effetto negative sulla velocità di attenzione che era più evidente dopo 1 e dopo 6 ore. La metanalisi conclude affermando che l’EGB761 alla dose di 120 mg in bolo unico ha un effetto decisamente modesto sulla performance mentale di soggetti giovani (128).
Una metanalisi (Gennaio 2009) ha valutato l’efficacia e la sicurezza d’uso dell’EGB761 in pazienti con declino cognitivo o con demenza senile. Sono stati inclusi solo gli studi clinici controllati versus placebo eseguiti in pazienti con declino cognitivo o demenza senile di qualsiasi entità. Sono stati selezionati 36 studi, alcuni dei quali peraltro erano di piccole dimensioni e di durata inferiore ai 3 mesi. Nove studi erano di durata pari a 6 mesi e di adeguata numerosità. La quasi totalità di questi studi è stata fatta utilizzando l’EGB761 (34 studi su 36). I risultati di questi studi indicano che gli effetti del ginkgo biloba sui processi cognitivi, sulle attività della vita quotidiana, sul comportamento e sulla depressione sono piuttosto modesti e poco superiori al placebo. La tollerabilità dell’EGB761 è molto buona e simile a quella del placebo. Un sottogruppo di studi riguardava 9 trials fatti in pazienti affetti da morbo di Alzheimer (925 pazienti in totale). Anche in questo caso i benefici del Ginkgo biloba erano simili a quelli ottenibili col placebo, sempre con un’ottima tollerabilità. La metanalisi conclude affermando che l’utilità dell’EGB761 nel trattamento del declino cognitivo e/o della demenza senile è modesta e che la sua tollerabilità è molto buona (145).
Una metanalisi (Ottobre 2009) ha valutato l’effetto dell’EGB761 nel trattamento della demenza sia di tipo vascolare sia di tipo Alzheimer. Sono stati inseriti 10 studi controllati di buona qualità, dei quali 4 erano studi di rilevante numerosità e 6 erano studi di piccola numerosità. Per quanto riguardava gli studi di grande numerosità in 3 su 4 di questi l’EGB761 era significativamente superiore al placebo nel miglioramento della performance cognitiva e del comportamento. Nei 6 studi di piccole dimensioni si notava che in 5 di questi l’EGB761 era significativamente superiore al placebo nel miglioramento della performance cognitiva e del comportamento. Tutti questi studi indicano anche che l’EGB761 può avere un effetto ottimale soprattutto in pazienti con sintomi neuropsichiatrici, che peraltro sono la maggioranza dei pazienti con demenza. La risposta clinica positiva  all’EGB761 era abbastanza simile a quella ottenibile coi farmaci inibitori delle colinesterasi. In uno studio clinico è stato anche paragonato l’effetto dell’EGB761 a quello del donepezil e si è riscontrato che l’efficacia dei due prodotti era similare, senza una superiorità significativa di uno rispetto all’altro. La tollerabilità dell’EGB761 in questi studi è stata indicata come buona o molto buona. La metanalisi indica che l’EGB761 può essere utile nel trattamento della demenza su base vascolare o Alzheimer (152).

Azione sui vasi arteriosi degli arti inferiori. Studi clinici: Sono stati fatti alcuni studi clinici controllati su pazienti affetti da arteriopatia obliterante degli arti inferiori, con insorgenza di claudicatio intermittens dopo un breve tragitto compreso tra i 150 e i 200 m.  In uno di questi si somministrava la droga alla dose di 120 mg./die per 6 mesi, con valutazione della distanza percorsa dopo 2 mesi (+ 19 m.), 4 mesi (+ 34 m.) e 6 mesi (+ 41 m) rispetto al placebo. Questi risultati erano statisticamente significativi (p< 0,0001), con netto calo della sintomatologia soggettiva (40B).
Un altro studio ha paragonato l'effetto di buflomedil, pentossifillina, naftidrofuril e Ginkgo sulla distanza di marcia, e ha evidenziato che l'efficacia di queste sostanze è molto simile.
Una metanalisi (anno 2000) ha cercato di fare il punto sulla letteratura esistente per quanto riguarda ginkgo e claudicatio. Sono stati selezionati 8 lavori clinici controllati di soddisfacente qualità. Si è visto che la distanza di marcia nei pazienti trattati col ginkgo era mediamente di 34 m. maggiore rispetto a quella dei soggetti trattati col placebo in cinque studi. In altri 3 studi, nei quali i pazienti dovevano camminare alla velocità di 3 km/h con una pendenza del 12%, vi era sempre una certa superiorità del ginkgo, con 33 m. in più percorsi dai pazienti del gruppo verum rispetto a quelli del gruppo placebo. Gli effetti collaterali registrati in tutti questi studi sono stati lievi e transitori. La metanalisi conclude che l’EGB 761 può essere utile in pazienti con arteriopatia obliterante degli arti inferiori, ma che il suo effetto in questa patologia è moderato (67B).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto di 300 mg/die di EGB761 sulla distanza di marcia e sui parametri cardiovascolari di 62 pazienti affetti da claudicatio intermittens di età compresa tra 70 e 80 anni. Si misuravano la distanza di marcia e l’intensità del dolore ai polpacci, la vasodilatazione mediata dal flusso e la qualità della vita pre e post terapia. Al termine dello studio i pazienti del gruppo verum avevano un prolungamento del tempo di marcia di 91 secondi rispetto a quelli del gruppo placebo, un valore che non era statisticamente significativo. Nessuno degli altri parametri esaminati si discostava significativamente nel gruppo verum rispetto al gruppo placebo. In entrambi i gruppi gli effetti collaterali registrati sono stati pressochè insignificanti. Lo studio indica che 300 mg/die di EGB761 inducono solo un lieve incremento del tempo di marcia senza dolore in pazienti affetti da claudicatio intermittens (135).
Una metanalisi (Aprile 2009) ha valutato l’effetto del ginkgo biloba in pazienti affetti da claudicatio intermittens. Sono stati inseriti solo gli studi clinici controllati versus placebo, reperendone 14 dotati dei criteri qualitativi richiesti, per un totale di 739 pazienti. Si è notato che il ginkgo biloba riduceva aumentava al limite della significatività statistica (p<0,06) la distanza di marcia percorsa prima dell’insorgenza del dolore versus placebo, con un aumento medio di questa di 64,5 metri su un tappeto rotante alla velocità media di 3,2 km/h. La tollerabilità del ginkgo biloba è stata definita buona o molto buona in tutti gli studi effettuati. La metanalisi indica che il ginkgo biloba ha un effetto modesto in pazienti affetti da claudicatio intermittens (148).

Azione sull'occhio: i danni retinici sono accompagnati dal rilascio di enzimi proteolitici, i cui effetti sono notevolmente amplificati dai radicali liberi, con forte aumento delle cellule di Muller. Il trattamento con estratto di Ginkgo per 3 settimane a dosi di 40 mg/kg/die nel ratto riduce le cellule di Muller da 5200 per mg. di tessuto retinico prima della terapia a 2500 per mg. di tessuto retinico al termine di essa.
È stato altresì dimostrato che il Ginkgo antagonizza il danno retinico causato dalla clorochina. La retina è molto sensibile ai radicali liberi, che sono la causa principale della perossidazione dei fosfolipidi della membrana.
Il Ginkgo riduce la perossidazione indotta da solfato ferroso, da ascorbato di sodio e dalla combinazione dei fenomeni di ischemia-riperfusione a livello retinico. Infatti questa droga protegge la retina dall'edema, dalla necrosi e dalle alterazioni dell'omeostasi ionica indotte dai radicali liberi. Inoltre i flavonoidi inibiscono l'attività dell'enzima aldoso reduttasi, che trasforma il glucosio in sorbitolo, i cui effetti tossici su molti  tessuti, tra cui  retina e cristallino, sono ben noti nei pazienti diabetici.
Uno studio in vitro ha esaminato l’azione protettiva dell’EGB761 sull’apoptosi delle cellule epiteliali del cristallino indotta dall’iperglicemia paragonata a quella del bendazac lisina. Come previsto le cellule esposte all’iperglicemia per 24 ore mostravano segni di apoptosi e di stress ossidativo, che erano assai meno evidenti se le stesse cellule erano state incubate con l’EGB761. Quest’ultimo riduceva l’attivazione della caspasi 3 e riduceva i livelli di Bax, aumentando nel contempo quelli di Bcl2 (proteina antiapoptotica). Lo studio indica che l’EGB761 ostacola i danni alle cellule del cristallino indotto dall’iperglicemia, riducendo in esse lo stress ossidativo e aumentando i livelli di Bcl2 e quindi la ratio Bax/Bcl2 (136).
Uno studio nel ratto ha investigato l’effetto dell’EGB761 sulla sopravvivenza delle cellule del ganglio retinico in un modello di danno del nervo ottico. Gli animali ricevevano per via intraperitoneale l’EGB761 o un placebo e 1 ora dopo subivano il danno del nervo ottico destro, lasciando il sinistro intatto. Dopo 23 giorni dal danno del nervo ottico le cellule del ganglio retinico venivano marcate con il 3% di oro radioattivo sia a destra sia a sinistra e dopo 1 mese dal danno del nervo ottico i ratti venivano sacrificati. Si è visto che il danno al nervo ottico causava una notevole riduzione della densità delle cellule nel ganglio retinico destro (il lato danneggiato) rispetto al sinistro (il lato intatto) (p<0,035). L’EGB761 ostacolava questo fenomeno favorendo il mantenimento di una superiore densità cellulare nel ganglio retinico destro. Lo studio indica che l’EGB761 ostacola la riduzione della densità cellulare nel ganglio retinico dopo danno del nervo ottico nel ratto (153).

Azione sull'occhio. Studi clinici.
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto del ginkgo sulla retinopatia diabetica. Sono stati arruolati 29 pazienti diabetici, affetti da una retinopatia diabetica precoce confermata dall’angiografia, associata ad una discromatopsia blu-giallo. Essi ricevevano per os l’EGB 761 alla dose di 120 mg/die o un placebo per 6 mesi. La valutazione era fatta valutando l’evoluzione della visione dei colori, studiata tramite il Desaturated Panel D-15 e il 100-Hue Farnsworth test pre terapia e al termine della stessa. Si è visto che i pazienti del gruppo Ginkgo mostravano un miglioramento delle loro condizioni al termine del trattamento, mentre i pazienti del gruppo placebo erano invece peggiorati. Non sono stati rilevati effetti collaterali significativi (18B).
Uno studio clinico controllato ha valutato l'effetto del ginkgo sul flusso sanguigno oculare su 11 volontari sani, che ricevevano per os EGB 761 alla dose di 40 mg 3 volte al giorno o un placebo per 2 giorni. La misurazione del flusso oculare era fatta utilizzando un apparecchio ecocolordoppler prima e dopo il trattamento. È stato visto che il ginkgo aumentava in modo significativo il flusso di sangue nell'arteria oftalmica, per cui questa droga può essere utile nel trattamento della neuropatia ottica glaucomatosa e nelle altre malattie ischemiche dell'occhio (65B).
Uno studio clinico controllato ha valutato gli effetti dell’EGB 761 sui danni al campo visivo causati dal glaucoma normotensivo. Sono stati arruolati 27 pazienti affetti da glaucoma normotensivo bilaterale con danni documentati al campo visivo. Essi ricevevano per os 40 mg di EGB 761 tre volte al giorno o un placebo per 4 settimane, seguite da 8 settimane di intervallo e poi da altre 4 settimane di trattamento. La valutazione era fatta indagando le condizioni del campo visivo pre e post terapia. Al termine dello studio i pazienti del gruppo EGB 761 mostravano un significativo miglioramento (+ 32%) del campo visivo, senza modificazioni della pressione oculare, di quella sanguigna e della frequenza cardiaca. Non sono stati osservati effetti collaterali degni di nota (82).
Uno studio clinico controllato ha indagato l’effetto dell’EGB761 sul microcircolo in pazienti con retinopatia diabetica.   Sono stati arruolati 25 pazienti, che assumevano per os 120 mg/die di EGB 761 o un placebo per 3 mesi, con valutazione della lipoperossidazione negli eritrociti, della deformabilità degli eritrociti, della viscosità del sangue e del plasma, della viscoelasticità del sangue e della velocità del flusso capillare retinico. Si è visto che i pazienti trattati con la droga mostravano, al termine della sperimentazione, un calo significativo della viscosità del sangue, della viscoelasticità del sangue e dei livelli di malondialdeide negli eritrociti e un aumento della deformabilità degli eritrociti e del flusso retinico capillare. Lo studio conclude affermando che l’EGB761 aiuta a migliorare la microcircolazione retinica in pazienti diabetici (96).

Azione cardioprotettiva. Studi in vitro e nell’animale: numerosi studi dimostrano che il Ginkgo protegge il cuore contro l'insulto da ischemia-riperfusione nel ratto, Infatti durante l'ischemia si ha calo dell'acido ascorbico e durante la riperfusione c'è riduzione della LDH, ed entrambi questi effetti sono nettamente ridotti dalla droga.in esame. Questo effetto sembra dovuto alle proprietà antiossidanti della droga.
Si sa che durante la riperfusione vi è aumento dei fenomeni di perossidazione lipidica, come provato dall'aumento dei livelli di malondialdeide e dalla riduzione dell'attività della superossido dismutasi nel tessuto miocardico, e dei livelli di plasminogen activator inhibitor 1 (PAI 1). Il Ginkgo riduce nettamente questi fenomeni, e inoltre protegge la cellula miocardica dai danni istologici che si verificano durante i fenomeni di ischemia-riperfusione. Quindi questa droga protegge il cuore sia per la sua azione antiossidante e antiradicalica sia per la sua capacità di interferire con l'attività fibrinolitica.
Interessante è uno studio al microscopio elettronico dei vasi capillari del miocardio del ratto durante stress ipossico della durata di 20 minuti. È stato dimostrato che il pretrattamento degli animali col ginkgo riduce significativamente l'edema endoteliale, la comparsa di vescicole e di vacuoli nel plasmalemma delle cellule endoteliali e la diminuzione di volume delle creste dei mitocondri indotti dall'ipossia. Ciò dimostra che il ginkgo protegge le cellule endoteliali miocardiche, grazie soprattutto alla sua azione antiradicalica.
Il ginkgo biloba inibisce la produzione di NO da parte dei macrofagi umani, ma i suoi effetti sulla produzione endoteliale di NO sono poco conosciuti. A tale scopo cellule endoteliali umane tipo ECV 304 venivano incubate con EGB 761 alla dose di 100 microgrammi/ml per 2 o per 4 ore, con misurazione dei livelli di NO e dei suoi metaboliti. Il ginkgo biloba riduce del 30% i metaboliti dell'NO rilasciati dalle cellule endoteliali e l'attività della NO sintetasi inducibile cellulare del 28%, con concomitante riduzione dei livelli di proteine nitrosilate e del relativo RNA messaggero. Questi meccanismi di azione possono spiegare l'effetto modulante del ginkgo sulla produzione di NO da parte delle cellule endoteliali.
È stato effettuato uno studio nel cane per valutare la capacità del ginkgo di ostacolare l'insorgenza di aritmie ventricolari durante ischemia coronarica e susseguente riperfusione. Gli animali erano sottoposti a 30 minuti di subocclusione coronarica tramite clamp arterioso, seguita da riperfusione. L'EGB 761 era somministrato per via endovenosa alla dose di 1 mg/kg 5 minuti prima dell'occlusione e poi per infusione continua alla dose di 0,1 mg/kg fino al quinto minuto di riperfusione. Durante l'ischemia gli animali trattati col ginkgo mostrano, rispetto ai controlli, un netto calo dell'incidenza delle extrasistoli ventricolari ma non di quella della tachicardia ventricolare e della fibrillazione ventricolare. Durante la riperfusione si è notata netta riduzione dell'incidenza non solo delle extrasistoli ventricolari ma anche della fibrillazione ventricolare.
Un altro studio è stato effettuato sul coniglio, allo scopo di valutare i danni da ischemia e riperfusione a livello miocardico. Si è notato che l'Egb 761 iniettato nell'arteria coronaria alla dose di 10 mg/kg ha antagonizzato la lipoperossidazione e ha fortemente ridotto la deplezione degli enzimi superossido-dismutasi (SOD) e CuZn-SOD sia nel sangue sia nel tessuto miocardico alla fine del periodo di riperfusione. Ciò ha portato a lesioni istologiche significativamente meno gravi nei miocardiociti degli animali trattati rispetto ai controlli. Questi risultati potrebbero essere interpretati come un effetto protettivo di questa droga  sul miocardico ipossico.
Uno studio in vitro ha esaminato l’effetto dell’EGB 761 su cuori di ratto esposti alla sindrome da ischemia/riperfusione. I cuori venivano assoggettati a 60 minuti di ischemia seguiti da 15 minuti di riperfusione. L’EGB761 era dato in cronico (5 mg/kg per via intraperitoneale per 5 giorni) o in acuto (100 mg/L) aggiunto al liquido perfusionale. Nei cuori non  trattati con EGB 761 l’ischemia causava un netto calo del contenuto di vitamina E nelle membrane cellulari e un altrettanto netto aumento della 6-ketoPGF1alfa, eventi che non erano modificati dalla riperfusione. Inoltre l’ischemia causava un netto aumento dell’attivazione del fattore NF-KappaB. L’EGB761 riportava alla norma i livelli membranari di vitamina E, abbassava quelli della 6-ketoPGF1alfa e riduceva l’attivazione dell’NF-KappaB durante l’ischemia. L’EGB761 potrebbe quindi agire come scavenger diretto dei radicali liberi e come un riciclatore della vitamina E. In entrambi i casi il risparmio della vitamina E membranaria potrebbe influire sull’attività della fosfolipasi A2. Infine l’EGB 761, abbassando i ROS durante l’ischemia, ostacola l’attivazione dell’NF-KappaB (98).
Un gruppo di ratti è stato reso diabetico con la streptozotocina e riceveva Egb 761 per os alla dose di 100 mg./kg./die o un placebo per un periodo di 3 mesi, per valutare l'effetto di questa droga a livello miocardico in animali diabetici. I ratti del gruppo placebo mostravano una certa diminuzione del flusso di sangue coronarico, un aumento delle fibre collageniche di tipo III, IV e VI nell'interstizio, un assottigliamento dell'endotelio e un'ipertrofia della tunica muscolare, fenomeni che erano molto più sfumati negli animali del gruppo verum. Inoltre i ratti diabetici evidenziavano una maggior diminuzione delle vescicole del plasmalemma e un maggior incremento dei lisosomi nei miocardiociti rispetto a quelli del gruppo placebo. Questi dati indicano che l'Egb 761 aiuta a ridurre la fibrosi interstiziale, l'assottigliamento dell'endotelio, l'ipertrofia della tunica muscolare e le degenerazioni cellulari nel miocardio di ratti diabetici, contribuendo così a prevenire le complicanze che questa malattia causa a livello miocardico.
Uno studio in vitro ha indagato l’effetto dell’EGB 761 sull’adesione dei leucociti alle cellule endoteliali dell’aorta umana indotto dalle citochine. Il pretrattamento delle cellule endoteliali aortiche  con EGB 761 alla concentrazione di 50 o di 100 microg/ml per 18 ore riduceva in modo significativo (-60%) l’adesione dei monociti umani tipo U937 alle cellule endoteliali suddette indotto dal TNF alfa e la produzione di ROS intracellulari causata dal TNF alfa del 68,2%. Inoltre l’EGB 761 inibiva la trascrizione e l’attivazione del fattore nucleare NF-KappaB in cellule endoteliali stimolate tramite TNF alfa e riduceva anche l’attivazione della proteina attivatoria AP-1 stimolata dal TNF alfa. Lo studio conclude affermando che l’EGB 761 riduce l’adesione dei leucociti alle cellule endoteliali causata dalle citochine, riducendo la formazione intracellulare dei ROS e l’attivazione intracellulare del fattore nucleare NF-KappaB e dell’AP-1. In tal modo esso riduce l’espressione delle molecole di adesione nelle cellule endoteliali, suggerendo che l’EGB 761 possa avere un ruolo preventivo non trascurabile nei confronti della malattia aterosclerotica (88).
Uno studio in vitro ha comparato l’azione vasodilatante dei ginkgoflavonoidi con quella dei terpeni e del bilobalide su strisce di aorta di ratto. Si è visto che a concentrazioni di EGB 761 a partire da 0,03 fino a 3 mg/ml esso causava una potente vasodilatazione dose-dipendente. I terpeni e i flavonoidi usati da soli avevano entrambi una forte azione vasodilatante. Quest’ultima era analoga tra i ginkgolidi e il bilobalide, mentre tra i flavonoidi il più potente era la quercetina e il meno efficace la rutina (90).
Uno studio in vitro ha indagato se l’EGB 761 potesse aumentare il numero delle cellule progenitrici endoteliali e promuovere la loro proliferazione, migrazione, adesività e capacità vasculogenetica. Si utilizzavano cellule mononucleari isolate dal sangue periferico, che venivano fatte crescere su dischi di colture ricchi di fibronectina. Dopo 7 giorni di coltura esse erano stimolate con l’EGB 761 alle concentrazioni di 10, 25 e 50 mg/l. O con un placebo. Le cellule progenitrici endoteliali erano caratterizzate con metodi opportuni e si studiava la loro capacità proliferativa, migratoria, adesiva e vasculogenetica. Si è visto che l’EGB 761 incrementava in modo evidente la formazione di cellule progenitrici endoteliali a partire dalle cellule mononucleari utilizzate, con effetto massimale alla concentrazione di 25 mg/l. e dopo 24 ore dall’incubazione. L’EGB 761 aumentava anche la proliferazione, la migrazione, la capacità adesiva e quella vasculogenetica di queste cellule. Questo studio ha dimostrato che l’EGB 761 può stimolare la formazione di cellule progenitrici endoteliali e favorirne la funzionalità (91).
L'ossidazione delle LDL favorisce l'accumulo del colesterolo nelle foam cells tipiche degli ateromi e genera gli ossisteroli, che sono molto citotossici. I polifenoli del Ginkgo inibiscono la formazione degli ossisteroli durante l'ossidazione delle LDL indotta dalla luce U.V., e ciò spiegherebbe in parte la loro azione antiaterosclerotica. Ne consegue che si ha una maggior formazione di sostanze vasoattive quali la prostaciclina, della quale si ritrova un forte aumento del prodotto metabolico chiamato 6-keto-PGF1alfa. Questo evento può ridurre l’accumulo intracellulare di calcio responsabile del minor contenuto energetico delle cellule cardiache esposte all’ischemia e/o inibire la liberazione degli enzimi lisosomiali.
Uno studio in vitro ha esaminato l’effetto dell’EGB 761 sull’ossidazione delle LDL indotta dal Cu2+ e dal Fe2+. Si valutava anche l’effetto protettivo della vitamina E e i livelli di malondialdeide come marker di perossidazione. Si è visto che l’EGB 761 in toto e anche i suoi componenti presi isolatamente inibivano in modo significativo l’ossidazione delle LDL indotta da Rame e Ferro, con una durata d’azione compresa tra le 4 e le 6 ore (97).
Uno studio nel ratto ha esaminato l’effetto dell’EGB761 sulla pressione arteriosa, sul tono vascolare e sulla mobilizzazione del calcio. Gli animali (in parte ratti normali e in parte ratti ipertesi SHR) tenevano una dieta contenente lo 0,05% o lo 0,5% di EGB761 per 1 mese. Al termine dello studio non vi erano modificazioni apprezzabili di pressione sistolica nei ratti normali, ma si notava un calo significativo della pressione sistolica negli animali SHR. In preparazioni di aorta toracica ottenute da ratti SHR si notava un potenziamento dell’effetto vasodilatante dell’acetilcolina, che non era presente nelle sezioni aortiche ottenute da ratti normali. La vasodilatazione indotta dal nitroprussiato di sodio non era modificata nei due gruppi di animali. L’acetilcolina aumentava in modo significativo il contenuto di calcio delle cellule endoteliali aortiche, e tale effetto era ulteriormente amplificato dall’EGB761 nei ratti SHR ma non in quelli normali. Lo studio indica che l’EGB761 favorisce la vasodilatazione endotelio dipendente e l’aumento intracellulare del calcio nelle cellule endoteliali dei ratti SHR, con conseguente ipotensione arteriosa (105).
Uno studio nel ratto ha valutato l’azione protettiva dell’EGB761 sul danno ossidativo e sull’attività tromboplastica nell’aorta e nel tessuto miocardico. Gli animali erano divisi in 4 gruppi: 1)placebo, 2)EGB761 alla dose di 50 mg/kg, 3)cloruro di mercurio alla dose di 5 mg/kg e 4) EGB761 alla dose di 50 mg/kg + cloruro di mercurio alla dose di 5 mg/kg. Gli animali venivano poi decapitati e nel loro sangue si misuravano i seguenti parametri: TNF-alfa, LDH, malondialdeide, glutatione. Le stesse misurazioni venivano effettuate anche a livello aortico e miocardico. Si è visto che il cloruro di mercurio causava un grave danno ossidativo tessutale, con aumento di malondialdeide, calo del glutatione e aumento dell’attività tromboplastica e dei livelli di TNF alfa e di LDH. L’EGB761 era capace di ostacolare validamente tali fenomeni, soprattutto a causa della sua spiccata azione antiossidante (114).
Tutti gli studi effettuati sinora sembrano quindi dimostrare che il ginkgo non ha effetti rilevanti sui principali parametri di funzionalità cardiaca in assenza di ischemia, mentre durante l'ischemia stessa e la successiva fase di riperfusione riduce in modo significativo le aritmie cardiache frequenti in queste condizioni, i fenomeni di lipoperossidazione a livello miocardico e i danni istologici a carico dei miocardiociti, dando luogo nel contempo ad un certo miglioramento dei parametri emodinamici.
Uno studio nel ratto ha valutato l’azione protettiva dell’EGB761 sul danno ossidativo e sull’attività tromboplastica nell’aorta e nel tessuto miocardico. Gli animali erano divisi in 4 gruppi: 1)placebo, 2)EGB761 alla dose di 50 mg/kg, 3)cloruro di mercurio alla dose di 5 mg/kg e 4) EGB761 alla dose di 50 mg/kg + cloruro di mercurio alla dose di 5 mg/kg. Gli animali venivano poi decapitati e nel loro sangue si misuravano i seguenti parametri: TNF-alfa, LDH, malondialdeide, glutatione. Le stesse misurazioni venivano effettuate anche a livello aortico e miocardico. Si è visto che il cloruro di mercurio causava un grave danno ossidativo tessutale, con aumento di malondialdeide, calo del glutatione e aumento dell’attività tromboplastica e dei livelli di TNF alfa e di LDH. L’EGB761 era capace di ostacolare validamente tali fenomeni, soprattutto a causa della sua spiccata azione antiossidante (116).
Uno studio in vitro e in vivo ha cercato di vedere quali fossero i meccanismi coi quali l’EGB761 ostacola la disfunzione endoteliale. Si è visto che esso causava, entro 48 ore, un significativo aumento della produzione endoteliale di NO grazie ad un’aumentata attività della eNOS e anche della sua espressione in vitro. La fosforilazione della eNOS al sito tipico per la Akt (serina 1177) era fortemente aumentata dall’EGB761, così come lo era la fosforilazione dell’Akt al sito serina 478. L’estratto causava una vasodilatazione evidente in sezioni di aorta coltivate in vitro con meccanismo No dipendente. Lo studio indica che la protezione endoteliale e conseguentemente cardiovascolare dell’EGB761 dipende soprattutto dalla sua influenza sulla eNOS (123).
Uno studio nel coniglio ha valutato l’effetto dell’EGB761 sull’ispessimento della tunica intima vasale indotto dall’omocosteina dopo danneggiamento della stessa indotto dal palloncino. Si è visto che l’EGB761 riduceva significativamente l’ispessimento intimale e l’espressione della metalloproteinasi 9 di matrice e stimolava invece l’espressione della proteina p21(WAF1/CIP1). Lo studio indica che l’EGB761 ostacola la formazione di neointima indotta dall’omocisteina dopo insulto da palloncino nei vasi sanguigni del coniglio e che tale effetto dipende in parte dall’inibizione della migrazione e della proliferazione delle cellule muscolari lisce vasali (126).
Nel diabete vi è un forte stress ossidativo a livello cardiaco, che danneggia gravemente il miocardio. In questo studio è stato valutato l’effetto dell’EGB761 contro i danni ai cardiomiociti indotti dal diabete e contro il danno conseguente all’esposizione al fenomeno di ischemia-riperfusione in ratti diabetici BioBreeding/Ottawa Karlsburg (BB/OK). Come previsto il miocardio degli animali diebetici era più sensibile all’ischemia-riperfusione per quanto riguardava i danni istologici ai cardiomiociti, l’espressione degli enzimi antiossidanti endogeni e quella della iNOS. Il pretrattamento di questi animali con l’EGB761 riduceva i danni ai miocardiociti, tendeva a riportare verso la norma l’attività degli enzimi antiossidanti endogeni e riduceva l’attività della iNOS. Lo studio indica che l’EGB761 può ostacolare il danno miocardico indotto dal fenomeno di ischemia-riperfusione nel ratto diabetico BB/OK (132).
Uno studio in vitro ha esaminato i meccanismi che stanno alla base dell’azione protettiva del ginkgo biloba contro i danni causati all’endotelio dalle LDL ossidate in cellule endoteliali di cordone ombelicale umano. Le cellule suddette venivano esposte alle LDL ossidate in presenza o in assenza di EGB761. Si è visto che le LDL ossidate aumentavano l’adesione dei leucociti alle cellule endoteliali del 35% (p<0,01) e i fenomeni di lipoperossidazione del 45% (p<0,01) e riducevano l’attività dell’enzima Na,K-ATPasi, un enzima chiave nella regolazione dell’omeostasi ionica, del 65% (p<0,001). L’EGB761 inibiva quali completamente l’adesione dei leucociti alla cellule endoteliali e i fenomeni di lipoperossidazione, ma aveva un effetto piuttosto modesto sulla Na,K-ATPasi. Lo studio indica che l’EGB761 protegge le cellule endoteliali contro i danni ad esse causati dalle LDL ossidate grazie soprattutto alla sua energica azione antiossidante (138).
Uno studio nel ratto ha valutato le differenze legate all’età relative alla struttura miocardica, allo stato antiossidante e ai livelli di malondialdeide in ratti giovani e in ratti anziani dopo ipossia respiratoria acuta di 20 minuti e l’effetto su questi parametri dell’EGB761. Si è visto che negli animali anziani vi era una riduzione della frazione sarcoplasmatica, un aumento dell’area omogenea intramitocondriale, un’aumentata attività della SOD e minori livelli di malondialdeide. Il pretrattamento con l’EGB761 portava a una riduzione dei livelli di malondialdeide sia nei giovani sia negli anziani. Lo stress ipossico acuto aumentava il volume del reticolo sarcoplasmatico, i t-tubuli, i vacuoli e le gocciole lipidiche e causava stress mitocondriale, con un netto aumento dell’area omogenea intramitocondriale nei ratti anziani. L’attività della SOD durante ipossia calava solo nei ratti anziani, mentre i livelli di malondialdeide si riducevano in entrambi i gruppi. Il pretrattamento con EGB761 riduceva i fenomeni suddetti ai livelli di controllo in entrambi i tipi di animali. Il miocardio dei ratti giovani aveva una superiore attività della SOD dopo ipossia. Lo studio indica che il miocardio degli animali giovani sopporta l’ipossia meglio di quello degli animali anziani e che l’EGB761 ha un effetto protettivo contro l’ipossia sia nei giovani sia negli anziani (140).
Uno studio in vitro ha esaminato l’effetto protettivo sulle cellule endoteliali contro gli stressogeni pro aterosclerotici come le LDL ossidate. Le cellule endoteliali del cordone ombelicale erano esposte alle LDL ossidate per 24 ore, misurando poi la generazione dei ROS, l’attività degli enzimi antiossidanti endogeni, l’adesione dei monociti, la morfologia cellulare e gli indici di apoptosi. Si è visto che L’EGB 761 riduceva la generazione dei ROS e l’iperespressione delle molecole di adesione indotte dalle LDL ossidate e migliorava la morfologia cellulare. Lo studio indica che l’EGB761 protegge contro i danni causati dalle LDl ossidate a livello delle cellule endoteliali (141).
È ormai noto che l’ossidazione delle LDL associata con l’effetto del vascular endothelial growth factor (VEGF) e con la formazione delle foam cells è un fattore chiave nello sviluppo della malattia aterosclerotica. Questo studio ha valutato se le LDL ossidate regolassero l’espressione del VEGF in monociti umani THP-1 e l’effetto su questi meccanismi dell’EGB761. Si è visto che le LDL ossidate inibivano la crescita delle cellule THP-1 e che l’EGB761 ne aumentava la sopravvivenza. Le LDL ossidate aumentavano fortemente l’espressione del VEGF nelle cellule THP-1 in modo dose e tempo dipendente, e anche questo fenomeno era soppresso dall’EGB761. Quest’ultimo inibiva la formazione delle foam cells derivate dai monociti e dai macrofagi. Lo studio indica che le LDL ossidate sono fortemente coinvolte nello sviluppo dell’aterosclerosi attraverso l’induzione del VEGf nei monociti e che l’EGB761 previene questi fenomeni ostacolando l’espressione del VEGF e inibendo la formazione delle foam cells (142).
Uno studio in vitro ha esaminato l’effetto del ginkgolide B sulla funzionalità dei cardiomiociti di ratto esposti alla sindrome ischemia-riperfusione e sulla loro attività elettrica. Si è visto che il ginkgolide B migliorava la funzionalità del ventricolo sinistro e riduceva l’area infartuata e il rilascio di LDH. Inoltre il ginkgolide B migliorava l’attività elettrica di queste cellule (p<0,01) e stimolava l’espressione della proteina antiapoptotica Bcl2, riducendo invece quella della proteina proapoptotica Bax. Lo studio indica che il ginkgolide B riduce il danno ai cardiomiociti indotto dalla sindrome ischemia-riperfusione (147).

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