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piante >> GINKGO BILOBA (Ginkgo)
p. « 1 - 2 - Data ultima revisione 02-12-2009
Azione cardioprotettiva. Studi clinici.
I radicali liberi hanno una forte azione negativa sul recupero metabolico e funzionale del miocardio dopo bypass cardiopolmonare. Sono stati valutati 15 pazienti operati di sostituzione valvolare aortica, i quali ricevevano nei 5 giorni precedenti l'intervento 320 mg./die di estratto secco di Ginkgo, mentre altri erano trattati con il placebo. I prelievi di sangue venivano effettuati nei vari stadi dell'intervento e negli 8 giorni successivi allo stesso. Essi hanno dimostrato che questa droga ha ridotto la liberazione transcardiaca delle specie reattive dell'ossigeno e dell'acido tiobarbiturico e ha ostacolato il calo della mioglobina e della miosina ventricolari in modo statisticamente significativo versus placebo. Il miglioramento clinico dei pazienti trattati con la droga rispetto a quelli che ricevevano placebo era presente ma non statisticamente significativo (10).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto dell’EGB 761 sulla circolazione sanguigna del braccio in 16 volontari sani, 9 donne e 7 uomini. Essi ricevevano per os l’EGB 761 alla dose di 120 mg/die o un placebo per 6 settimane. La valutazione era fatta tramite misurazione del flusso sanguigno artero-venoso tramite pletismografia e della pressione arteriosa. Si è visto che il flusso sanguigno brachiale artero-venoso era significativamente maggiore (p<0,05) nei soggetti del gruppo verum, mentre la pressione arteriosa era pressochè identica in entrambi i gruppi. Questo studio indica che l’EGB 761 dilata i vasi sanguigni brachiali senza modificare la pressione arteriosa in soggetti apparentemente sani (78B).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto dell’EGB761 sul flusso sanguigno dell’arteria coronaria discendente anteriore sinistra e sulla vasodilatazione endotelio-dipendente mediata dal flusso nell’arteria brachiale in pazienti con cardiopatia ischemica. Sono stati arruolati 80 pazienti, che assumevano per via endovenosa 120 mg/die di EGB761 o un placebo. Si è visto che l’EGB761 aumentava significativamente il flusso sanguigno nell’arteria coronaria studiata sia come massimo picco di velocità diastolica sia come massimo picco di velocità sistolica (p<0,01). Anche la vasodilatazione mediata dal flusso nell’arteria brachiale era aumentata del 69,75% (p<0,01). Lo studio ha dimostrato che l’EGB761 aumenta il flusso sanguigno sia nell’arteria coronaria discendente anteriore sinistra sia in quella brachiale, con un meccanismo di tipo endotelio dipendente (120).
Uno studio clinico ha valutato l’effetto dell’EGB761 sulle nanoplacche aterosclerotiche in 8 pazienti sottoposti a bypass aortocoronarico, che dovevano assumere EGB761 alla dose di 240 mg/die per 2 mesi. Al termine dello studio si è notato che l’EGB761 riduceva la formazione delle nanoplacche aterosclerotiche dell’11.9% (p<0,0078) e delle loro dimensioni del 24,4% (p<0,0234). Inoltre questo estratto aumentava l’attività della SOD del 15,7% (p<0,039), riduceva il quoziente LDL ossidate/LDL normali del 17% (p<0,0234) e abbassava la concentrazione delle lipoproteine del 23,4% (p<0,0234) nel plasma. L’EGB761 aumentava i livelli plasmatici delle sostanza ad azione vasodilatatoria cAMP e cGMP del 37,5% (p<0,0078) e del 27,7% (p<0,0156) rispettivamente. Lo studio indica che l’EGB761 può ridurre la formazione delle nanoplacche aterosclerotiche e delle loro dimensioni in pazienti operati di bypass aortocoronarico alla dose di 240 mg/die (124).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto dell’EGB761 sul flusso sanguigno dell’arteria coronaria discendente anteriore e sulla vasodilatazione mediata dal flusso nell’arteria brachiale in 60 soggetti di età superiore ai 60 anni ma apparentemente sani. Il flusso sanguigno veniva misurato tramite ultrasonografia computerizzata pre e post iniezione per via venosa dell’EGB761 o di un placebo. Si è visto che l’EGB761aumentava significativamente il flusso coronarico nella velocità del massimo picco diastolico e del massimo picco sistolico (p<0,01). Anche la vasodilatazione mediata dal flusso nell’arteria brachiale era incrementata del 56,3% dall’EGB761 (p<0,01). È stata trovata una correlazione lineare tra la percentuale di cambiamento nella velocità del massimo picco diastolica e del massimo picco sistolica e la percentuale di cambiamento della vasodilatazione dell’arteria brachiale mediata dal flusso (p<0,01). Lo studio indica che in pazienti di terza età apparentemente sani l’EGB761 aumenta il flusso sanguigno coronarico e favorisce la vasodilatazione mediata dal flusso nell’arteria brachiale, probabilmente con un meccanismo endotelio dipendente (129).
Azione antiaggregante piastrinica. Studi in vitro e nell’animale: i ginkgolidi, in particolare il ginkgolide B e poi nell'ordine i ginkgolidi A, C e J, sono degli inibitori dell'aggregazione piastrinica attraverso inibizione del PAF (Platelet activating factor), che è un mediatore fosfolipidico intercellulare prodotto dalle piastrine, dai leucociti, dai macrofagi e dalle cellule endoteliali vascolari. Questo mediatore è implicato in diversi processi: aggregazione piastrinica, tromboformazione, reazioni infiammatorie e allergiche.
Inoltre essi inibiscono il legame del PAF ai leucociti e alle piastrine, riducono la chemiotassi leucocitaria e la degranulazione dei polimorfonucleati e ostacolano la loro produzione di radicali liberi e di leucotriene B4.
I ginkgolidi accelerano il catabolismo del PAF nel comparto endocellulare e riducono i livelli di calcio all'interno delle piastrine. I ginkgolidi antagonizzano la vasocostrizione coronarica indotta dal PAF, la tromboformazione carotidea indotta da stimolazione elettrica e la trombosi mesenterica provocata dal PAF. Sono altresì in grado di ridurre le lesioni d'organo causate dalla legatura della carotide e gli spasmi arteriosi a livello del microcircolo, grazie anche a liberazione di EDRF (endothelium derived relaxing factor) e prostaciclina e ad inibizione della fosfodiesterasi. Poiché l'EDRF è inattivato dagli anioni superossido e la prostaciclina dai radicali idrossilici e dai perossidi lipidici, è possibile che il ginkgo protegga queste sostanze grazie alla sua spiccata attività antiradicalica.
Uno studio recente ha valutato l'effetto del ginkgo sulla vasocostrizione arteriolare nel ratto. Si è visto che il pretrattamento con EGB 761 alla dose di 60 mg/kg/die per via endovenosa abolisce la vasocostrizione arteriolare causata dall'aggregazione piastrinica ADP indotta o da un trombossano agonista, ma non quella provocata dall'ipotermia. Ciò significa che il ginkgo, grazie ad un'inibizione dell'azione del trombossano, può essere utile in patologie causate da un'aumentata produzione di trombossano, come ad es. il fenomeno di Raynaud.
Azione antiaggregante piastrinica. Studi clinici.
In uno studio clinico un gruppo di pazienti con insufficienza cerebrovascolare trattati con estratto di Ginkgo biloba tipo Egb 761 mostravano una significativa riduzione della viscosità ematica e un parimenti significativo aumento della deformabilità degli eritrociti nei confronti del gruppo placebo (16).
Un altro studio clinico ha dimostrato che, dopo 60 minuti dall'assunzione di 150 mg. di Egb 761 per os, si nota un aumento dei globuli rossi nei capillari sanguigni pari al 47% rispetto a quello presente nel gruppo placebo (5).
È stato studiato l'effetto antitrombotico e antiaggregante piastrinico di una combinazione di ticlopidina (50 mg./kg./die) e di Egb 761 (40 mg./kg./die) somministrata per via orale nel ratto. L'inibizione dell'aggregazione indotta dall'ADP, il prolungamento del tempo di sanguinamento e il peso del trombo erano simili a quelli indotti da una dose di ticlopidina pari a 200 mg./kg./die.
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto degli estratti idroalcoolici di aglio e di ginkgo biloba sull’aggregazione piastrinica in relazione al sesso e all’età dei pazienti. Sono stati arruolati 80 uomini (40 di età compresa tra 18 e 60 anni e 40 di età superiore a 60 anni) e 80 donne(40 di età compresa tra 18 e 60 anni e 40 di età superiore a 60 anni), che dovevano assumere per os uno dei due estratti o un placebo per 1 mese. Si misurava la viscosità plasmatica pre e post terapia. Si è notato che i pazienti del gruppo Ginkgo mostravano una riduzione della viscosità plasmatica significativamente superiore a quelli del gruppo aglio. Entrambi i gruppi verum avevano una riduzione della viscosità plasmatica significativamente superiore a quella dei soggetti del gruppo placebo. Non sono stati registrati effetti collaterali degni di nota. Lo studio indica che sia l’aglio sia il ginkgo riducono la viscosità plasmatica e che il ginkgo è in ciò più efficace (125).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto della combinazione EGB761 alla dose di 300 mg/die + acido acetilsalicilico alla dose di 325 mg/die sull’aggregazione piastrinica e se tale associazione potesse creare pericoli ai pazienti. Sono stati arruolati pazienti di entrambi i sessi di età media di 69 anni, che assumevano l’associazione suddetta o un placebo per 1 mese, misurando l’aggregazione piastrinica spontanea e quella indotta da ADP, collageno, epinefrina e i fattori di coagulazione. Si monitoravano anche eventuali fenomeni emorragici. Si è visto che l’aggregazione piastrinica era analoga a quella ottenibile con l’acido acetilsalicilico da solo alla dose di 325 mg/die e non sono stati registrati fenomeni emorragici degni di nota. Lo studio indica che l’associazione acido acetilsalicilico + EGB761 non modifica l’aggregazione piastrinica indotta dai salicilati e non causa fenomeni emorragici significativi (127).
Uno studio di popolazione fatto a Taiwan ha valutato la frequenza e i rischi dell’uso contemporaneo di 100 mg/die di acido acetilsalicilico (Cardioaspirina) e di EGB761. Si è notato che vi era una notevole frequenza di uso contemporaneo di Cardioaspirina e di EGB761 e che tale associazione era 4 volte più frequente rispetto al quinquennio precedente. Lo studio indica che a Taiwan vi è una notevole frequenza di prescrizione combinata di cardioaspirina e EGB761, senza che ciò abbia sinora comportato significativi eventi avversi (133).
Azione antiallergica. Studi in vitro e nell’animale: i flavonoidi sono capaci di interferire con la funzionalità dei mastociti, dei basofili, dei neutrofili e delle piastrine. Infatti essi inibiscono il rilascio di istamina dai basofili e dai mastociti in risposta a numerosi antigeni, e ciò è dovuto all'inibizione dell'ATPasi Na-K dipendente, dimostrata almeno per la quercetina, il kempferolo e l'amentoflavone.
Un'altra spiegazione risiede nell'attività inibitoria che queste sostanze hanno su alcuni enzimi coinvolti nella secrezione di istamina da parte dei mastociti, quali la GMP fosfodiesterasi, la c-AMP fosfodiesterasi e la calcio ATPasi.
I ginkgolidi antagonizzano la broncocostrizione indotta dal PAF, giustificando così il loro effetto antiallergico.
Un altro meccanismo è rappresentato dall'inibizione dell'enzima istidina decarbossilasi endocellulare, in che porta a minore produzione di istamina endogena. Dal ginkgo è stata isolata una sostanza capace di svolgere azione antagonista specifica nei confronti dei recettori del PAF a livello bronchiale. Questo conferma che il PAF e le piastrine giochino un ruolo importante nella genesi dell’asma, e che il ginkgo può essere considerato una droga dotata di buon effetto preventivo contro questa malattia. I ginkgolidi A, B e C inibiscono il legame del PAF ai suoi recettori specifici siti nella membrana cellulare delle piastrine.
Il PAF è un mediatore infiammatorio coinvolto nella fisiopatologia dell’asma. Questo studio ha valutato gli effetti di un estratto di ginkgo biloba (EGB761), un antagonista del PAF, in un modello animale di asma bronchiale. Gli animali venivano sensibilizzati tramite la ovalbumina e ricevevano per os 100 o 150 mg/kg di EGB761 o desametazone o un placebo per 7 giorni. Al termine di questo periodo i ratti venivano sacrificati e le loro vie aeree esaminate. Si è visto che l’EGB761 a entrambi i dosaggi utilizzati riduceva il numero delle cellule infiammatorie, dei mastociti, lo spessore dell’epitelio e della membrana basale rispetto al placebo, con un effetto abbastanza simile a quello del desametazone. Quest’ultimo era significativamente più efficace per quanto riguardava lo spessore della membrana basale e della muscolatura liscia sub epiteliale. Lo studio indica che l’EGB761 può essere utile per combattere l’asma bronchiale indotta dall’ovalbumina nel ratto (137).
Azione antiallergica. Studi clinici.
Uno studio clinico controllato ha valutato l'effetto di una preparazione topica contenente ginkgo su 22 pazienti affetti da dermatite da contatto allergica. Tale preparazione era basata su ginkgo e su carbossimetil-beta-1,3 glucano ed era applicata sulla pelle due volte al giorno per 2 settimane. Al termine di questo periodo veniva applicato sulla cute l'allergene, con valutazione dei risultati dopo 3 giorni. È stata dimostrata una riduzione del 68,2% della reattività cutanea rispetto ai pazienti trattati col placebo.
Un altro studio clinico ha valutato l'effetto antiradicalico del ginkgo applicato topicamente. Si è notato che l'applicazione topica della droga aumenta l'attività della superossido desmutasi e della catalasi nell'epidermide ma anche, seppure in modo minore, nel fegato, nel cuore e nel rene del ratto. Ciò significa che il fitocomplesso del ginkgo ha una penetrazione nel torrente ematico piuttosto buona anche in seguito ad un'applicazione sulla cute. Questi rilievi possono concorrere a spiegare l'azione dermoprotettiva del ginkgo.
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto dell’EGB761 associato a una soluzione oftalmica di acido ialuronico versus la soluzione suddetta da sola nel trattamento della congiuntivite allergica stagionale. Sono stati arruolati 60 pazienti, che dovevano utilizzare entrambi i rimedi o solo la soluzione di acido ialuronico per 1 mese. Si valutavano i sintomi clinici come iperemia congiuntivale, edema congiuntivale e chemosi e quelli soggettivi come prurito, fotofobia e lacrimazione pre e post terapia. Si è visto che i pazienti trattati con la combinazione EGB761 + acido ialuronico versus acido ialuronico da solo causava una maggiore riduzione dei sintomi oggettivi e soggettivi. Lo studio indica che l’EGB761 è utile nel trattamento della congiuntivite allergica stagionale (146).
Azione a livello dell'orecchio: Una sperimentazione ha valutato l’effetto del ginkgo biloba alla dose di 50 mg/kg/die sui disturbi dell’equilibrio indotti nel gatto da neurectomia vestibolare unilaterale. È emerso che il recupero funzionale è significativamente più rapido nell’animale trattato col ginkgo rispetto a quello che riceveva il placebo, e ciò potrebbe essere dovuto al miglioramento dei meccanismi di plasticità coinvolti nella compensazione vestibolare. Infatti si è vista una più rapida rioccupazione sinaptica nel nucleo vestibolare mediano deafferentato, il che potrebbe significare che questa droga possiede proprietà neurotrofiche e/o neuritogeniche che accelerano il recupero funzionale dopo danno alle strutture del sistema nervoso centrale.
Si è notato che ratti trattati con alte dosi di gentamicina mostravano spiccati danni auricolari ad un esame col microscopio elettronico a scansione, con accumulo di antibiotico nell'intera struttura cocleare e in particolare nell'organo del Corti, nella stria vascularis e nei fibrociti di tipo 3. Il pretrattamento degli animali con Egb 761 riduceva notevolmente questi danni, dimostrandosi così in grado di proteggere le strutture auricolari del ratto dai danni indotti dalla gentamicina.
Azione a livello dell'orecchio. Studi clinici.
Uno studio clinico controllato ha arruolato 103 pazienti affetti da tinnito, che ricevevano per os l’EGB 761 alla dose di 120 mg/die o un placebo per 13 mesi. La valutazione era fatta tramite un questionario sintomatologico, dove i pazienti dovevano annotare la frequenza e la gravità delle crisi di tinnito tramite una scala analogica validata. Alla fine della sperimentazione si è visto che i pazienti del gruppo Ginkgo mostravano una cospicua e significativa riduzione sia della frequenza sia della gravità delle crisi di tinnito, senza l’insorgenza di fastidiosi effetti collaterali (45B).
Uno studio clinico controllato effettuato su 70 pazienti affetti da disturbi dell’equilibrio ha dimostrato che il trattamento col ginkgo riduce l’intensità, la frequenza e la durata delle crisi in modo statisticamente significativo. Infatti il 47% dei soggetti trattati con la droga ha avuto consistenti miglioramenti, che si sono verificati solo nel 18% dei pazienti che ricevevano il placebo. Il ginkgo si è dimostrato anche capace di migliorare le caratteristiche ultrastrutturali dell’epitelio vestibolare sensoriale, probabilmente a causa del miglioramento del microcircolo, del metabolismo cellulare e della protezione esercitata sulle membrane cellulari, a sua volta connessa con le proprietà antiradicaliche della droga (45C).
Uno studio clinico controllato ha coinvolto 1121 pazienti affetti da tinnito, che ricevevano per os per 12 settimane 50 mg./die di estratto secco di Ginkgo tipo LI 1370 o un placebo. La valutazione era fatta ricorrendo ad un questionario di autovalutazione sull’intensità dei sintomi pre e post terapia. Al termine del trattamento non vi erano differenze statisticamente significative tra i pazienti del gruppo placebo e quelli del gruppo verum (68B).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto dell’EGB 761 su pazienti affetti da perdita dell’udito acuta, idiopatica e improvvisa. Si trattava di 106 pazienti, con perdita di udito pari o superiore a 15 dB, che ricevevano per os EGB 761 alle dosi di 24 mg/die o di 240 mg/die o un placebo per 8 settimane, valutando il recupero dell’udito al termine della cura. Si è visto che i pazienti di entrambi i gruppi miglioravano in modo significativo, anche se i risultati erano più rapidi e più apprezzabili nei soggetti che assumevano la dose maggiore di estratto. Non sono stati osservati effetti collaterali degni di nota in entrambi i gruppi (74B).
Azione a livello dell'orecchio. Metanalisi. Un lavoro di metanalisi ha valutato 19 studi clinici relativi all’effetto del Ginkgo sul tinnito. 8 di questi erano in doppio cieco versus placebo e condotti su pazienti il cui disturbo era causato da insufficienza cerebrovascolare e/o disordini labirintici. In essi il risultato clinico del ginkgo è risultato superiore a quello del placebo. Gli altri studi erano in aperto, e anche in questi si è notata la validità dell’estratto di ginkgo. Tutti gli studi hanno evidenziato che il risultato clinico era tanto migliore quanto più precocemente veniva instaurato il trattamento. In tutti gli studi l’incidenza degli effetti collaterali era molto bassa, e non sono mai state registrate reazioni avverse pericolose (74C).
Un lavoro di metanalisi (Giugno 2004) ha indagato l’effetto del ginkgo sul tinnito. Sono state controllate tutte le principali banche dati medicali fino al Dicembre 2003 e sono stati selezionati solo gli studi clinici controllati. Sono stati identificati 12 studi che soddisfacevano i requisiti richiesti. Altri dieci studi sono stati esclusi perché metodologicamente non corretti. Nessuno dei trials riguardanti il tinnito in pazienti con insufficienza cerebrale aveva i requisiti qualitativi per rientrare nella metanalisi in oggetto. Si è notato che il miglioramento del tinnito indotto dal ginkgo biloba era molto lieve e ai limiti della significatività statistica, con una bassa incidenza di effetti avversi (89).
Azione afrodisiaca: Si è notato che il tessuto del corpo cavernoso del pene viene rilassato da questa droga, e ciò sembra dovuto in parte all'azione sull'AMP ciclico intracellulare e sul sistema nervoso adrenergico e in parte ad un effetto iperpolarizzante legato all'apertura del canale del potassio.
È stato fatto uno studio clinico in aperto su 66 pazienti, 30 uomini e 33 donne, per valutare l'effetto di un estratto secco di ginkgo biloba alla dose di 120 mg./die per os sull'astenia sessuale tipica di pazienti depressi in terapia con antidepressivi triciclici o ad azione inibitoria sul reuptake della serotonina. Si è visto che le donne sono più sensibili degli uomini all'azione di questa droga, dal momento che il 90% di esse ha avuto effetti positivi contro il 76% dei maschi. L'azione positiva del ginkgo si manifestava su tutte le quattro fasi del ciclo sessuale e cioè desiderio, eccitazione, orgasmo e risoluzione, e può essere spiegata con le azioni vasodilatatoria e vasoprotettiva, antiaggregante piastrinica, favorente la produzione endoteliale di NO e modulante i livelli intracerebrali di serotonina e di catecolamine.
Farmacocinetica: mediante tecniche di radiomarcatura si è visto che circa il 60% dell’estratto di ginkgo somministrato per os viene assorbito dal primo tratto dell’intestino tenue, raggiungendo il picco ematico dopo circa 90 minuti, e restando su livelli terapeuticamente significativi per circa 5 ore. La droga si concentra particolarmente bene nel tessuto nervoso.
La somministrazione dei ginkgolidi A e B e del bilobalide da soli in soggetti sani a digiuno ha dimostrato che circa l’80% di queste sostanze viene assorbito nell’intestino tenue, mentre il cibo interferisce assai poco nell’assorbimento. Livelli plasmatici terapeuticamente validi sono presenti fino a circa 5 ore per il ginkgolide A, fino a circa 11 ore per il ginkgolide B e fino a circa 4 ore per il bilobalide.
Indicazioni principali: demenza senile, coadiuvante nelle malattie ischemiche del miocardio, prevenzione della malattia aterosclerotica, claudicatio intermittens, allergie cutanee e respiratorie, insufficienza vascolare retinica, impotenza sessuale maschile, disturbi auricolari quali ipoacusia, vertigini e tinniti, trattamento dell'insufficienza venolinfatica periferica.
Azione prevalente: cardio-vasoprotettiva, protettiva neuronale.
Altre azioni: antiallergica, fleboprotettiva, antivertiginosa.
EFFETTI COLLATERALI: Recentemente è stata fatta una metanalisi su tutti i lavori clinici controllati riguardanti il ginkgo biloba, per complessivi 10815 pazienti, da cui emerge il seguente quadro relativo agli effetti collaterali:
-Malessere generale 0,034
-Emicrania 0,22
-Disturbi gastrointestinali 0,14
-Diarrea 0,14
-Reazioni allergiche 0,09
-Nervosismo e irrequietezza 0,07
-Disturbi del sonno 0,06
-Altri effetti collaterali 0,63
-Totale generale 1,69
In rari casi e a dosaggi elevati può provocare dolori addominali talvolta con diarrea.
In alcuni rari casi può dare reazioni allergiche di tipo cutaneo, dovute a quanto pare agli acidi ginkgolici e in particolare agli acidi anacardici.
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE: Può potenziare l'azione dei farmaci antiaggreganti piastrinici e anticoagulanti.
Va usato con cautela in pazienti epilettici in terapia con sodio valproato e carbamazepina, poichè può ridurne l'effetto farmacologico. È segnalato il caso di due pazienti epilettici in buon compenso, che hanno avuto nuovamente crisi epilettiche dopo aver assunto estratto secco di ginkgo biloba per due settimane.
Può potenziare l'azione dei farmaci antidepressivi triciclici e dare ipomania se preso in associazione con la fluoxetina e il buspirone.
Il ginkgo può provocare l’insorgenza di uno stato comatoso se associato col trazodone, specialmente se quest’ultimo viene usato a dosi elevate.
Uno studio nel ratto ha dimostrato che l’EGB 761 aumenta l’ototossicità dell’amikacina. Pertanto andrebbe evitata la contemporanea somministrazione del Ginkgo e degli aminoglicosidi per non causare ototossicità.
Il Ginkgo provoca una netta riduzione dell’azione ipotensiva della nicardipina, che viene primariamente metabolizzata dal CYP3A2, e di questo andrebbe tenuto conto in soggetti che assumono questo farmaco a scopo ipotensivo.
Uno studio nel ratto ha indagato l’effetto dell’EGB 761 sulla farmacocinetica del diltiazem. L’EGB 761 aumentava in modo evidente la biodisponibilità assoluta del farmaco, dopo la somministrazione orale di quest’ultimo alla dose di 30 mg/kg/die. Lo studio conclude affermando che l’EGB 761 aumenta la biodisponibilità del diltiazem, soprattutto inibendo la funzionalità della CYP3A.
Uno studio nel ratto ha valutato l’effetto dell’EGB761 sulla farmacocinetica del propranololo e sull’espressione e l’attività della CYP1A e di altri isoenzimi del citocromo P450. I ratti erano trattati con EGB761 alla dose di 10 o di 100 mg/kg/die per 10 giorni. Una singola dose di propranololo di 10 mg/kg veniva somministrata al giorno 11 e si determinavano le concentrazioni di propranololo e del suo metabolica N-desisopropylpropranolol (NDP) tramite gas massa. Si dosavano anche i livelli degli mRNA specifici per alcuni isoenzimi del citocromo P450. Si è visto che l’EGB761 a entrambe le dosi usate riduceva significativamente l’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) e la concentrazione plasmatica massima(Cmax) del propranololo, mentre i livelli di NDP erano significativamente aumentati. L’EGB761 aumentava significativamente gli mRNA specifici per gli isoenzimi CYP1A1, CYP1A2, CYP2B1/2 e CYP1A3 in modo dose dipendente, e aumentava nettamente la formazione di NDP nei microsomi epatici, che era inibita dall’alfa naftoflavone, un inibitore selettivo della CYP1A2, ma non dalla quinidina, un inibitore selettivo della CYP2D. Questi risultati indicano che l’EGB761 riduce le concentrazioni plasmatiche del propranololo, accelerandone la conversione a NDP nei microsomi epatici, grazie a induzione della CYP1A2, e che induce anche le CYP2B1/2 e CYP3A1 (113).
Uno studio clinico ha valutato l’effetto dell’EGB761 sulla biodisponibilità di alcuni farmaci substrati della CYP2C9 (tolbutamide alla dose di 125 mg) e della CYP3A4 (midazolam alla dose di 8 mg). Sono stati arruolati 10 volontari sani, che dovevano assumere per os 360 mg/die di EGB761 per 1 mese e che ricevevano 75 g. di glucosio dopo la tolbutamide. Si misuravano i livelli plasmatici di questi due farmaci e la glicemia. Si è visto che l’area sotto la curva concentrazione versus tempo (AUC0-infinito) per la tolbutamide era significativamente più bassa (-16%) dopo EGB761 e che l’EGB761 attenuava la AUC0-2 dell’effetto ipoglicemizzante della tolbutamide. La AUC0-infinito per il midazolam era significativamente aumentata dall’EGB761 e la clearance orale del farmaco suddetto era significativamente ridotta. Lo studio indica che l’EGB761 può ridurre l’effetto della tolbutamide e aumentare quello del midazolam (115).
Uno studio nel ratto ha valutato l’effetto di bilobalide, ginkgolide A, ginkgolide B, quercetina e kempferolo sui vari isoenzimi del citocromo P450. Si è visto che il bilobalide induceva significativamente l’attività e l’espressione dell’mRNA specifico per le CYP3A1 e CYP3A2, aumentava l’attività della CYP2E1 e l’espressione della CYP2B1/2 in modo dose dipendente. I due ginkgolidi, la quercetina e il kempferolo non influivano apprezzabilmente sulla CYP3A1 ma inducevano la CYP1A2 in modo dose dipendente. Nessuna delle sostanze testate aveva effetti su CYP2D2, 2C11 e 2C7. Lo studio indica che i composti presenti nell’EGB761 e in particolare il bilobalide sono degli induttori di alcuni isoenzimi del citocromo P450 (134).
Uno studio clinico ha valutato l’effetto dell’EGB761 sia in dose singola sia in dose ripetuta sulla farmacocinetica del talinololo, un substrato per la P-glicoproteina nell’uomo. Sono stati arruolati 10 volontari sani, che dovevano assumere per os il farmaco alla dose singola di 100 mg/die assieme a 120 mg/die di GB761 oppure per 14 giorni sempre assieme all’EGB761. Si è visto che una dose singola di EGB761 non modificava la farmacocinetica del talinololo, mentre la somministrazione ripetuta di questo estratto aumentava la concentrazione plasmatica massima del farmaco (C(max)) del 36% (p<0,025), l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC)(0-24) del 26% (p<0,008) e l’AUC(0-infinito) del 22% (p<0,014), senza peraltro modificare l’emivita del farmaco. Lo studio indica che l’uso ripetuto dell’EGB761 modifica la farmacocinetica del talinololo nell’uomo, per un’azione soppressiva sulla P-glicoproteina (149).
L’isoenzima CYP2B6 del citocromo P450 catalizza la biotrasformazione del bupropione. Questo studio ha valutato l’effetto dell’EGB761 sul catabolismo del bupropione catalizzato dalla CYP2B6. Si è visto che l’EGB761 inibiva in modo competitivo la CYP2B6 microsomiale nel fegato e l’idrossilazione del bupropione da questa operata. Il bilobalide e i ginkgolidi non erano attivi in tal senso, mentre i flavonoidi e in particolare la quercetina, il kempferolo e l’isoramnetina erano i responsabili di questa azione. Lo studio indica che i flavonoidi del ginkgo biloba inibiscono l’attività della CYP2B6 e ostacolano di conseguenza l’idrossilazione del bupropione in vitro (150).
CONTROINDICAZIONI: Recentemente sono stati pubblicati alcuni lavori, dai quali risultano due casi di ematoma subdurale spontaneo e un caso di ifema spontaneo a partire dall'iride in pazienti in terapia cronica con estratto di ginkgo biloba. In uno dei due casi di ematoma subdurale il paziente assumeva anche warfarin, mentre nel caso dell'ifema assumeva anche acido acetilsalicilico. In tutti i casi non viene specificato il tipo di estratto di ginkgo né il dosaggio a cui veniva assunto. Va precisato che tutti questi pazienti sono guariti completamente sospendendo il trattamento. Ne deriva che l’assunzione di ginkgo biloba è controindicata in pazienti che assumono farmaci anticoagulanti e/o antiaggreganti piastrinici.
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto dell’EGB761 sul tempo di sanguinamento in vitro in pazienti anziani con deficit cognitivo. Sono stati arruolati 40 pazienti di età compresa tra i 65 e i 79 anni, che assumevano 240 mg/die di EGB761 o un placebo per 7 giorni. Si valutavano il tempo di sanguinamento, il tempo di protrombina, il tempo di tromboplastina parziale attivata e l’International Normalized Ratio (INR) pre e post terapia. Non sono state notate alterazioni significative di nessuno dei parametri esaminati tra il gruppo verum e quello placebo, indicando con ciò che l’EGB761 non sembra capace di causare fenomeni emorragici nel paziente anziano (101).
È stato recentemente descritto il caso di un paziente con aritmie ventricolari frequenti conseguenti ad ingestione cronica di Ginkgo biloba, risolte sospendendo l’assunzione di questa droga.
Si consiglia di non assumere estratti di ginkgo biloba nei 5-7 giorni antecedenti un intervento chirurgico e nei 2-3 giorni successivi allo stesso, a causa della possibile insorgenza di problemi emorragici.
È controindicato in gravidanza e durante l’allattamento.
TOSSICOLOGIA: La tossicità acuta dopo singola somministrazione parenterale nel ratto è molto bassa, essendo la DL 50 pari a 1,65g/kg di peso, mentre quella per via orale è indeterminabile, poichè anche un dosaggio di 5 g/kg di peso non ha prodotto effetti tossici significativi. La tossicità dopo somministrazioni ripetute per 6 mesi di 500 mg/kg/die di Egb 761 nel ratto risulta praticamente nulla.
La somministrazione di Egb 761 per os al ratto per un periodo di 104 settimane alle dosi di 4, 20 e 100 mg/kg/die ha determinato un modesto calo del peso corporeo, senza causare alcun aumento nell'incidenza di neoplasie.
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