Schede piante >> HYPERICUM PERFORATUM (Iperico)

Data ultima revisione 02-12-2009

PROPRIETÀ  TERAPEUTICHE: Azione antidepressiva.
Azione su MAO e COMT: attualmente l'uso di questa droga è rivolto essenzialmente alla terapia della sindrome depressiva, con un'efficacia vicina a quella dei comuni antidepressivi triciclici. Quest'azione è dovuta in parte ad un meccanismo di tipo IMAO, dimostrato sperimentalmente in vitro almeno sulla MAO tipo A, probabilmente non legato all'ipericina ma a frazioni xantoniche non ancora ben identificate. Importanti per questa azione sarebbero anche i flavonoidi, in particolare la quercetina e l'isoquercitroside.
La droga influenza le MAO tipo B in modo piuttosto marginale. Sicuramente sono in gioco altri meccanismi per spiegare l'attività antidepressiva dell'Iperico, e cioè un incremento quantitativo dei neurotrasmettitori, un'inibizione della catecol-O-metiltransferasi, una modulazione della liberazione delle citochine ed effetti ormonali.
Ulteriori studi hanno dimostrato che l'Iperico è in grado di inibire non solo le MAO, ma anche la catecol-O-metiltransferasi (COMT), a dosaggi però relativamente elevati. L'inibizione della COMT sembra dovuta ai flavonoidi, soprattutto ai loro glicosidi, e agli xantoni.

Azione antidepressiva. Azione sulla serotonina: Studi effettuati col metodo microscopico della fluorescenza dimostrano che vi è un decremento significativo dei recettori della serotonina sulle cellule nervose. Ciò potrebbe essere dovuto a un'occupazione dei recettori serotoninergici oppure ad una combinazione con gli epitopi adiacenti ai recettori, con conseguente mascheramento degli stessi. Quest'azione potrebbe essere dovuta  alle ipericine, ma i dati più recenti indicherebbero che la sostanza più importante per il manifestarsi di questo effetto sia l'iperforina, che pare anche in grado di inibire la ricaptazione della noradrenalina, della dopamina, del GABA e dell'acido L-glutammico.
L'iperforina è un potente inibitore del reuptake della serotonina, della dopamina, della noradrenalina, del GABA e dell'acido glutammico.
Nel ratto è stato osservato che l’iperico inibisce del 50% l’uptake della serotonina da parte dei sinaptosomi alla concentrazione di 6,2 microgrammi/ml, e questo meccanismo potrebbe essere importante per contribuire a spiegare l’azione antidepressiva di questa droga.
Inoltre esso svuota rapidamente le vescicole di deposito della serotonina, aumentandone i livelli citoplasmatici, e questo effetto è forse responsabile dell'apparente inibizione dell'uptake della serotonina.
Inoltre l'estratto di iperico riduce in modo significativo i livelli plasmatici di triptofano, che è un precursore della serotonina.
Un estratto etanolico totale ha dimostrato di inibire potentemente il legame del GABAA, mentre il suo effetto sul legame della serotonina ai propri recettori è minore rispetto all'estratto lipofilo.
È stato fatto uno studio in vitro per valutare l'effetto dell'estratto di iperico LI 160 sull'uptake della serotonina e delle catecolamine in cellule astrocitarie umane. Si è notato che il LI 160 inibisce la cattura di questi neurotrasmettitori in modo dose dipendente, con una riduzione del 50% per la serotonina e del 45% per le catecolamine. Dopo rimozione del LI 160 la capacità degli astrociti di catturare i suddetti neurotrasmettitori ritorna a livelli normali, indicando che quest'azione farmacologica non è dovuta ad un effetto tossico sulle cellule.

Azione antidepressiva. Azione sulla dopamina: l’iperico può ridurre la ricaptazione sinosomiale della dopamina, così come fanno gli antidepressivi triciclici, incrementando pertanto i livelli di questo neurotrasmettitore. Ciò sembra confermato da un recente studio effettuato su ratti sottoposti al forced swimming test. Si è notato che gli animali trattati con iperico nuotavano più di quelli che ricevevano il placebo, e che tale effetto era antagonizzato dalla sulpiride, che come noto è un dopamino antagonista.
È anche interessante notare che questa droga possiede un effetto reserpino-antagonista a livello centrale. Infatti il calo della temperatura corporea indotto dalla reserpina viene antagonizzato dall'estratto di iperico, indipendentemente dall'ordine di somministrazione delle due sostanze. Questo effetto è tipico anche dell’amineptina, un antidepressivo a prevalente attività dopaminergica centrale. Questo fatto è un ulteriore supporto all’ipotesi che l’azione dopamino agonista sia importante per spiegare l’effetto farmacologico dell’iperico, soprattutto se si considera che l’aumento della temperatura corporea indotto da questa droga viene bloccato dalla sulpiride, noto antagonista dei recettori D2 e D3 della dopamina.
Recenti ricerche in vitro dimostrano che l'estratto di iperico, e in particolare la pseudoipericina, inibiscono notevolmente l'azione dell'enzima dopamina beta idrossilasi, con una IC 50 di 3 mmol/l.
Uno studio nel ratto ha indagato l’effetto di un estratto idroalcoolico di iperico sui livelli extracellulari di serotonina, noradrenalina, dopamina e dei loro metaboliti acido 3,4-diidrossifenilacetico (DOPAC), omovanillico (HVA) e 5-idrossi-3-indolacetico (5-HIAA) nella corteccia frontale. L’estratto veniva somministrato alla dose di 60 mg/kg/die per via intraperitoneale e di 300 mg/kg/die per via orale. Esso aumentava la dopamina extracellulare del 165 e del 140% rispettivamente e la motilità degli animali. I livelli di DOPAC e di HVA erano marcatamente ridotti. I livelli di serotonina erano moderatamente aumentati e quelli di noradrenalina restavano immodificati. Le analisi tissutali mostavano che l’iperico aumentava il turnover della dopamina e della serotonina, mentre un inibitore delle MAO A e B come la fenelzina lo riduceva. Questi dati indicano che  il meccanismo d’azione dell’iperico sui neurotrasmettitori è assai complesso e che coinvolge in modo preferenziale la dopamina (81).

Azione antidepressiva. Azione su altri neurotrasmettitori: l’estratto di iperico provoca un aumento delle amine cerebrali (noradrenalina, dopamina e serotonina), che può in parte spiegare la sua azione antidepressiva, e in parte anche la sua azione antiflogistica, legata ad un'attivazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene causata da un'aumentata secrezione di Corticotropin releasing factor (CRF) indotta dall'aumentato livello delle amine cerebrali.
Alla luce di quanto esposto finora, appare chiaro che le ipericine non sono essenziali per il verificarsi dell'effetto antidepressivo, ma esso richiede almeno la presenza dei polifenoli, in particolare dell'iperforina, e degli xantoni per manifestarsi appieno. Ciò a ulteriore conferma che è l'intero fitocomplesso della droga  il responsabile delle sue azioni terapeutiche e non alcuni suoi componenti presi isolatamente.
È interessante l’osservazione che l’estratto di iperico presenta una certa affinità anche per i recettori del GABA, sia di tipo A sia di tipo B, anche se non è ancora ben chiaro il loro ruolo nella malattia depressiva. Alcuni ritengono che la trasmissione GABAergica sia coinvolta nella regolazione del tono dell'umore, per cui la sua modulazione potrebbe avere attività antidepressiva. 
Recentemente è stato dimostrato che l'ipericina è in grado di legarsi ai recettori sigma presenti nel sistema nervoso centrale, e questa scoperta potrebbe spiegare in parte l'azione farmacologica di questa droga.
Due gruppi di ratti venivano sottoposti a giorni alterni ad eventi stressogeni inevitabili oppure di media intensità a giorni alterni, impedendo però all'animale la fuga. Questa situazione provocava negli animali una sindroma anedonica di tipo depressivo, la cui insorgenza era in buona parte prevenuta dal pretrattamento per via orale con estratto idroalcoolico di iperico titolato in ipericina allo 0,3%.o con (-)-pindololo. Questo dimostra che nell'estratto della droga in questione vi sono sostanze dotate di attività antidepressiva.

Iperico e alcool: In un lavoro effettuato su ratti geneticamente alcool-preferenti si è visto che un estratto di iperico contenente solo lo 0,08% di ipericina ma il 24,8% di iperforina era più attivo nel diminuire il consumo di alcool di questi animali di un estratto contenente lo 0,3% di ipericina e il 3,8% di iperforina, suggerendo quindi che l'iperforina giochi un ruolo molto importante anche sulla riduzione dell'assunzione di alcool.
Inoltre l'estratto ad alto titolo in iperforina inibiva in modo significativo la concentrazione ematica di etanolo, ma solo a dosi pari o superiori a 125 mg/kg., mentre l'estratto a basso titolo in iperforina era inefficace. L'effetto inibitorio sull'assunzione di alcool era inoltre di lunga durata, persistendo per circa 12 ore.
Uno studio ha dimostrato che la somministrazione per os di estratto secco di iperico allo 0,2% in ipericina e al 4,5% in iperforina riduceva in modo statisticamente significativo il consumo di alcool in ratti geneticamente alcool preferenti senza indurre assuefazione. In parte ciò può essere dovuto al fatto che la depressione e l'alcoolismo hanno in comune alcune analogie neurochimiche, la più importante delle quali pare essere una diminuita attività cerebrale della serotonina. 
Un altro gruppo di ratti era pretrattato con iniezione intracerebrale di 5,7-diidrossitriptamina, che produce una spiccata deplezione di serotonina, e anche in questo caso vi era una significativa soppressione dell'effetto anti-immobilità esercitato dall'iperico nel test FST, ma assai minore rispetto al caso precedente. D'altro canto l'effetto inibitorio dell'iperico sul consumo di alcool non era modificato da nessuno dei 2 pretrattamenti suddetti. Questi risultati suggeriscono che l'azione antidepressiva dell'iperico nel test FST può essere mediata dall'interazione coi recettori sigma e in parte con la neurotrasmissione serotoninergica, ma questi effetti non sembrano in gioco per spiegare l'effetto di questa droga sull'ingestione di alcool.
Uno studio nel ratto ha indagato l’effetto della somministrazione per via intragastrica di un estratto di iperico ottenuto con CO2 supercritica sull’introito di alcool dopo un periodo di privazione dall’alcool in ratti alcool preferenti Marchigian-Sardinian. L’estratto in questione era somministrato 1 ora prima del test tramite sondino naso-gastrico. Per il test dell’auto somministrazione gli animali erano addestrati ad autosomministrarsi etanolo in sessioni giornaliere della durata di 30 minuti. Per il test da deprivazione di alcool i ratti erano deprivati totalmente di alcool per 9 giorni, ma ricevevano acqua e cibo a volontà. In tal caso l’estratto di iperico veniva dato 1 ora prima della risomministrazione dell’alcool. Si è visto che l’estratto in CO2 di iperico alle dosi di 31 o di 125 mg/kg ma non alla dose di 7 mg/kg riduceva in modo significativo l’autosomministrazione di alcool e riduceva anche notevolmente l’introito di alcool dopo la sua deprivazione. Lo studio conferma che l’estratto in CO2 di iperico è utile nel ridurre il consumo di alcool in ratti alcool preferenti (89).
Iperico e sistema immunitario: Prendendo spunto dal fatto che tra sistema immunitario e sistema nervoso ha luogo uno scambio di segnali attraverso le citochine, alcuni studiosi sostengono che droghe attive sulle cellule del sistema immunitario potrebbero avere anche azione antidepressiva.
Questa ipotesi è basata sull'osservazione che in molte forme depressive si ha un netto aumento del corticotropin releasing factor (CRF), che può essere influenzato dai mediatori del sistema immunitario come le interleukine 1 e 6.
Si è notato che la somministrazione di estratto di iperico riduce notevolmente la liberazione di interleukina 6, mentre non influenza in modo apprezzabile quella di interleukina 1 e di tumor necrosis factor alfa (TNF alfa), in soggetti sia sani sia immunodepressi.
Più recentemente si è visto  che un estratto secco di iperico titolato in ipericina allo 0,3% e in iperforina al 4,5% aumentava i livelli intracerebrali  di serotonina e di acido 5-idrossi-indolacetico in ratti normali e molto di meno in ratti privati di interleuchina 6.  Questi dati sembrano indicare che l’interleuchina 6 sia importante per spiegare, almeno in parte, l’aumento della serotonina indotto dall’estratto di iperico in questione.
È stato dimostrato che le interleukine possono avere effetti diretti sul sistema nervoso centrale, quali febbre, prolungamento della fase ad onde lente del sonno, perdita dell’appetito, inibizione della secrezione gastrica e spiccata attività analgesica.
Pertanto almeno una parte dell’azione antidepressiva dell’iperico potrebbe essere dovuta all’inibizione dell’interleukina 6, con conseguente riduzione della produzione ipotalamica di CRH.

Azione antidepressiva. Iperforina: Si è anche notato che l'azione antidepressiva di un estratto di iperico è correlata al suo contenuto in iperforina, crescendo col crescere di questa, ma è anche evidente che l'iperforina non è l'unica sostanza importante per spiegare l'azione antidepressiva di questa droga.
Inoltre recenti esperienze indicano che l'iperforina influisce in modo notevole sui flussi ionici delle cellule nervose, in particolare in quelle dei nuclei della base e soprattutto del nucleo arcuato. L'iperforina è anche capace di aumentare i livelli intracellulari di Na+, e in ciò pare simile alla monensina, ma i meccanismi a livello molecolare potrebbero essere diversi, poiché l'iperforina non porta i livelli intracellulari di sodio a livelli più alti di quelli extracellulari nemmeno ad alte dosi, come invece è in grado di fare la monensina. Questi dati indicano che l'iperforina inibisce il reuptake della serotonina innalzando i livelli intracellulari di Na+. Ciò accade già a concentrazioni molto basse, che non si legano alle proteine di trasporto, e inferiori a quelle alle quali le ipericine interferiscono con le MAO.
Recenti lavori confermano che l'iperforina aumenta, nel locus coeruleus del ratto, i livelli extracellulari di serotonina, dopamina, catecolamine e acido glutammico, mentre non influenza le concentrazioni di acido 5-idrossindolacetico, GABA, taurina, acido aspartico, serina e arginina.
Alcune ricerche indicano che l’iperforina inibisce l’uptake delle catecolamine e degli aminoacidi sodio dipendente nelle terminazioni nervose, probabilmente interferendo coi meccanismi che controllano la concentrazione del sodio nelle sinapsi neuronali.
Uno studio in vitro ha dimostrato che un estratto di iperico ricco di iperforina inibiva con eguale potenza l’uptake della serotonina, della dopamina e della noradrenalina sodio-dipendente nei sinaptosomi di ratto. Tale inibizione era di tipo non competitivo, in contrasto con l’inibizione competitiva della fluoxetina o della desipramina.
Un gruppo di ratti riceveva due tipi di estratto di iperico, uno idroalcoolico contenente iperforina al 4,5% e un altro ottenuto con CO2 e privo di ipericine ma ricchissimo di iperforina (38,8%). L'attività antidepressiva di quest'ultimo estratto si è dimostrata circa dieci volte superiore a quella del primo (idroalcoolico), che peraltro era anche in grado di potenziare le risposte comportamentali di tipo dopaminergico, mentre quello di tipo CO2 no. Quest'ultimo possiede soprattutto attività di tipo serotoninergico, ma per avere tutte le azioni farmacologiche tipiche dell'iperico è necessario utilizzare un estratto che rispetti il più possibile il fitocomplesso di questa droga.
Uno studio nel ratto ha valutato l’effetto dell’estratto titolato di iperico in acuto e in cronico sull’ansia indotta tramite opportuni tests (elevated T maze, light/dark transition, cat odor test). Si è visto che la somministrazione in acuto di 125 mg/kg di estratto di iperico esercitava effetto ansiolitico, senza alterare la performance di fuga. La somministrazione in cronico di 250 mg/kg/die dello stesso estratto ha evidenziato che esso svolge azione ansiolitica, anche in questo caso senza compromettere la performance di fuga. In questo l’iperico sembra diverso dall’imipramina, che esercita azione ansiolitica ma compromette la performance di fuga.
Uno studio ha dimostrato che l’iperforina stimola il rilascio di acetilcolina dall’ippocampo del ratto in vivo. I livelli ippocampali di acetilcolina aumentavano tra il 50 e il 100% dopo la somministrazione di iperforina pura a dosi comprese tra 1 e 10 mg/kg. Tale effetto era quasi completamente abolito dalla perfusione locale con un buffer privo di calcio o con la tetrodotoxina. Lo studio conclude affermando che l’iperforina promuove il rilascio dell’acetilcolina a livello ippocampale con un meccanismo calcio dipendente che richiede l’integrità dei meccanismi di comunicazione neuronali e dei potenziali cellulari, e che potrebbe essere utile nella disfunzione colinergica (77).
L’iperforina inibisce, così come gli antidepressivi tradizionali, l’uptake neuronale della serotonina, della noradrenalina e della dopamina. Essa inibisce anche l’uptake dell’acido gamma-aminobutirrico (GABA) e del L-glutammato. L’azione inibitoria del reuptake di queste sostanze  non coinvolge specifici siti di legame a livello delle molecole trasportatrici specifiche, e il meccanismo d’azione sembra essere correlato a modificazioni della conduzione del sodio, che portano ad un aumento del sodio intracellulare. Sono stati suggeriti anche altri meccanismi d’azione, che coinvolgono la conduttanza ionica e la funzione dei sinaptosomi e delle vescilole. L’iperforina possiede anche azione antiossidante, ansiolitica, inibitoria della COX1 e forse anche antitumorale. L’iperforina sembra essere la principale responsabile dell’induzione degli isoenzimi del citocromo P450 a livello epatico e della P-glicoproteina intestinale (82).
Uno studio in vitro ha esaminato l’effetto dell’iperforina sul deficit mnesico indotto dalla proteina beta amiloide e sulla neurotossicità di quest’ultima. Si è visto che l’iperforina riduceva i depositi di beta amiloide in ratti che subivano l’impianto di fibrille di beta amiloide nell’ippocampo, diminuiva le modificazioni neuropatologiche e del comportamento in u modella animale di amiloidosi e preveniva la neurotossicità da beta amiloide nei neuroni ippocampali, con riduzione dei radicali liberi a livello dell’ippocampo. La spiegazione principale di questi effetti risiede nella capacità dell’iperforina di disaggregare le fibrille di beta amiloide in modo dose dipendente e di ostacolare anche la loro formazione. Lo studio indica che l’iperforina può essere utile per ridurre i depositi di beta amiloide nelle strutture cerebrali e la sua neurotossicità (101).
Lo stress cronico può causare un calo della memoria nel ratto, per cui questo studio ha voluto verificare se il pretrattamento degli animali con un estratto secco di iperico fosse capace di ostacolare il calo di memoria causato dallo stress cronico. In un gruppo di ratti l’estratto di iperico veniva somministrato alla dose di 350 mg/kg per os per 21 giorni, mentre l’altro gruppo riceveva il corticosterone alla dose di 5 mg/kg, e per tutto questo periodo i ratti erano esposti allo stress tramite il Barnes maze test e il Morris water test. Si è visto che l’estratto di iperico preveniva il calo di memoria provocato dallo stress e dal corticosterone, migliorando la memoria spaziale ippocampo dipendente in modo significativo (p<0,01) rispetto al gruppo di controllo, senza causare effetti collaterali evidenti (110).

Azione antidepressiva. Studi clinici.
Sono stati condotti numerosi studi clinici controllati su preparati a base di iperico in pazienti apparentemente sani e in altri affetti da sindrome depressiva.
Uno studio clinico multicentrico è stato condotto da 663 medici, con l’arruolamento di 3250 pazienti (76% donne e 24% uomini), la cui età media era di 51 anni. Di questi pazienti il 49% soffriva di depressione moderata, il 46% di depressione intermedia e il 3% di depressione severa. Nel 30% dei pazienti la sintomatologia è scomparsa o è consistentemente migliorata entro 2 mesi di terapia. Nel 2,4% dei partecipanti sono stati registrati effetti avversi e l’1,5% dei pazienti ha interrotto la terapia. Gli effetti collaterali più frequenti sono stati i seguenti: irritazione gastrointestinale (0,6%), reazioni cutanee (0,5%), stanchezza (0,4%) e pigrizia (0,3%) (6).
Un ulteriore studio clinico controllato ha valutato l’efficacia dell’estratto secco di iperico alla dose di 900 mg./die in 97 pazienti affetti da depressione moderata. Essi erano valutati con l’Hamilton Depression Scale (HAMD), la scala della depressività di Von Zerssen e la Clinical Global  Impression Scale (CGIS). Si è rilevato un apprezzabile e significativo miglioramento nei sintomi tipici della depressione, con una percentuale di successo del 70% e col rilevamento anche di un certo effetto ansiolitico (7).
Uno studio clinico controllato ha valutato gli effetti centrali dell'iperico in un gruppo di 35 volontari sani, che ricevevano per os 900 mg/die di estratto secco titolato in ipericina allo 0,3% per 3 settimane. Gli effetti elettroencefalografici massimali si manifestavano dopo circa 5 ore, con incremento del ritmo alfa 2 del 32% e del ritmo beta di circa il 15%. Inoltre vi era un calo della latenza del potenziale cognitivo P 300, il che indicherebbe un miglioramento della performance mentale.
Uno studio clinico controllato ha arruolato 647 pazienti affetti da depressione moderata, che ricevevano 600 mg/die di estratto secco di iperico titolato in ipericina allo 0,3% per 6 settimane. La valutazione dei risultati era fatta tramite il von Zerssen depression score pre e post terapia. Al termine della sperimentazione il valore del test suddetto calava da 19,8 a 8,1 (p<0,001). L'incidenza di effetti collaterali era del 17%, di cui il 10% era rappresentato da disturbi gastrointestinali, peraltro di entità piutosto lieve. La tollerabilità del rimedio è stata giudicata soddisfacente dall'89% dei partecipanti allo studio (8).
Uno studio clinico controllato ha valutato l'effetto di un nuovo estratto di iperico derivato da pianta fresca sulla depressione moderata. Sono stati arruolati 348 pazienti, che ricevevano per os una dose di estratto sufficiente per fornire giornalmente 1 mg. di ipericina per 6 settimane. La valutazione era fatta utilizzando la scala di Hamilton, la Hospital Anxiety and Depression Scale e il Clinical Global Impression. Al termine della sperimentazione vi era un miglioramento di circa il 50% dei parametri utilizzati, con un'incidenza di effetti collaterali di 7 su 348 pazienti (9).
È stato fatto uno studio clinico di post-marketing surveillance, nel quale sono stati seguiti per un periodo di 6 settimane 758 pazienti ambulatoriali affetti da depressione moderata, che assumevano 900 mg./die di estratto secco di iperico, valutando sia l'intensità dei sintomi sia la frequenza con la quale essi comparivano. Si è visto che l'83,1% dei pazienti presentava una minor intensità dei sintomi, mentre la loro frequenza di comparsa si riduceva del 37,3% (16).
È stato fatto uno studio clinico controllato su 19 donne affette da sindrome premestruale, che ricevevano per os 300 mg/die di estratto secco di iperico titolato in ipericina allo 0,3% per 2 cicli mestruali consecutivi. La valutazione era fatta pre e post terapia ricorrendo a scale sintomatologiche quali la Symptom rating scale e la modified Social Adjustment scale. Al termine del trattamento il 68% delle pazienti mostrava una diminuzione del punteggio in entrambe le scale pari al 60% per la prima e al 45% per la seconda, senza evidenziare apprezzabili effetti collaterali (10).
Uno studio clinico controllato multicentrico ha arruolato 2166 pazienti affetti da sindrome depressiva lieve o moderata, che assumevano per os estratto secco di iperico titolato in ipericina allo 0,3% alle dosi di 600 o di 1200 mg/die per 3 mesi. La valutazione dell’intensità della depressione era valutata con la scala Clinical global impression scale (CGI) pre e post terapia. Al termine della sperimentazione l’83,7% dei pazienti trattati con la dose di 600 mg/die e l’88,6% di quelli che avevano ricevuto la dose di 1200 mg/die mostravano miglioramenti statisticamente significativi della scala suddetta con un’ottima tollerabilità, essendo l’incidenza delle reazioni avverse stata pari allo 0,41% (11).
È stata fatta un'indagine sugli psichiatri australiani tramite un questionario, inviato a 1910 specialisti, 862 dei quali hanno risposto. L'80% di essi ha pazienti in terapia con estratto di iperico, con un'incidenza di effetti collaterali del 28% in genere non gravi e di interazioni con altri farmaci dell'8%  È emerso anche che gli psichiatri australiani consigliano frequentemente l'iperico ai loro pazienti, che li avvisano della possibile comparsa di effetti collaterali e di interazioni con altri farmaci e che non sono favorevoli alla contemporanea prescrizione di iperico e di antidepressivi di sintesi (15).
Uno studio clinico multicentrico controllato ha valutato l’effetto dell’iperico in pazienti con disordini comportamentali. Sono stati arruolati 151 pazienti, che ricevevano per os un estratto di iperico chiamato LI 160 alla dose di 6 mg/die o un placebo per 6 settimane. La valutazione era fatta tramite la Hamilton anxiety scale, subfactor somatic anxiety (HAMA-SOM) e anche con le scale Self-Report Symptom Inventory 90 items - revised (SCL-90-R), and SCL-90-R, subscore somatic anxiety. Si è visto che il punteggio della scala suddetta diminuiva nel gruppo iperico da 15,39 a 6,64 e da 15,39 a 11,97 nel gruppo placebo (p<0,001). Anche i risultati del punteggio di queste altre scale erano significativamente favorevoli all’iperico (p<0,001). I risultati di questo studio indicano che l’estratto di iperico è efficace in pazienti con disturbi del comportamento, indipendentemente dal fatto che essi mostrino o meno sintomi depressivi (14).
Uno studio clinico controllato ha arruolato 184 pazienti con disturbi di somatizzazione, disturbi di somatoforma indifferenziata e disturbi di disfunzione somatoformica autonoma ma senza depressione maggiore. Essi ricevevano per os 600 mg/die di estratto secco di iperico titolato in ipericina allo 0,3% o un placebo per 6 settimane. La valutazione era fatta ricorrendo alle seguenti scale valutative: Somatoform Disorders Screening Instrument--7 days (SOMS-7), somatic subscore of the HAMA, somatic subscore of the SCL-90-R, subscores "improvement" and "efficacy" of the CGI, e la valutazione globale di efficacia da parte del paziente.  Al termine dello studio si è notato che i pazienti del gruppo iperico mostravano un miglioramento statisticamente significativo (p<0,001) in tutte le scale suddette, con un 45,4% di pazienti che rispondevano bene al trattamento contro un 20,9% del gruppo placebo. Non sono stati registrati effetti collaterali rilevanti in nessuno dei due gruppi esaminati. Lo studio dimostra che 600 mg/die di estratto di iperico sono efficaci e ben tollerati in pazienti con disturbi di somatizzazione (80).
Uno studio clinico in aperto ha valutato l’efficacia e la tollerabilità dell’estratto di iperico alla dose di 900 mg/die in 26 adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni affetti da depressione moderata. Per la valutazione dei risultati si usava la Clinical Global Improvement (CGI). 11 pazienti hanno completato lo studio. L’82% di questi ha avuto un significativo miglioramento del punteggio della CGI. Dei 15 pazienti che non hanno completato lo studio 8 non assumevano correttamente la terapia e 7 non avevano risultati tangibili. Degli 8 pazienti non rispettosi del trattamento 2 non avevano miglioramenti significativi, 1 era lievemente migliorato, 4 erano significativamente migliorati e 1 era fortemente migliorato. Lo studio suggerisce che l’estratto di iperico può essere utile in adolescenti affetti da depressione moderata (90).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’efficacia dell’estratto di iperico versus placebo in pazienti con depressione minore o con distimia. Sono stati arruolati 150 pazienti, di età compresa tra i 25 e i 70 anni, affetti da depressione moderata o da distimia, con un punteggio alla Hamilton depression scale for depression (HAM-D) compreso tra 7 e 17. Essi dovevano assumere un estratto secco di iperico con due diversi titoli in ipericina (0,12% e 0,18%) denominato PM235 o un placebo per 6 settimane. La valutazione dei risultati era affidata alla scala HAM-D come scala principale e al Beck Depression inventory (BDI) e alla Visual Analog scale (VAS) come scale secondarie. Si è visto che le risposte cliniche differivano notevolmente in presenza o meno di distimia, con risultati migliori nei pazienti non distimici. Infatti il calo del punteggio della HAM-D era ai limiti della significatività statistica (p<0,057) nei pazienti non distimici, mentre il calo della BDI era significativamente superiore in questi pazienti (p<0,045) per entrambe le dosi di iberico utilizzate. Anche il calo del punteggio della scala VAS era significativamente maggiore nei pazienti non distimici (p<0,041). Lo studio indica che la risposta dei pazienti non distimici all’estratto di iperico PM235 usato in questo studio era moderatamente migliore nei pazienti non distimici (96).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’efficacia e la tollerabilità di un estratto secco di iperico in bambini affetti da deficit di attenzione con iperattività. Sono stati arruolati 54 bambini, di età compresa tra i 6 e i 17 anni, con diagnosi certa di deficit di attenzione con iperattività. Essi ricevevano per os 300 mg x 3 di estratto secco di iperico titolato in ipericina allo 0,3% o un placebo per 2 mesi, valutandone gli effetti tramite le ADHD Rating Scale-IV (range, 0-54) e Clinical Global Impression Improvement Scale (range, 0-7) e gli eventuali effetti collaterali. Al termine dello studio non vi erano differenze statisticamente significative tra i due gruppi nei risultati della ADHD rating scale-IV che misurava l’attenzione e l’iperattività. Anche i risultati della Clinical global impression improvement scale non differivano in modo significativo tra i due gruppi. Il 40,7% dei partecipanti del gruppo verum ha avuto effetti collaterali, cosa che si è verificata nel 44,4% dei soggetti del gruppo placebo. Lo studio indica che un estratto secco titolato di iperico non è superiore al placebo nel trattamento di bambini affetti da deficit di attenzione con iperattività (113).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’efficacia di un estratto secco di iperico titolato in ipericina allo 0,3% sulle recidive degli episodi di depressione moderata. Sono stati arruolati 426 pazienti, che avevano un punteggio alla Hamilton Depression Rating Scale (HAMD) pari o superiore a 20 e un numero di episodi di riacutizzazione di malattia pari o superiore a 3 negli ultimi 5 anni, che dovevano assumere per os 900 mg/die di estratto o un placebo per 26 settimane. In questo periodo il 18,1% e il 25,7% dei pazienti ha avuto una riacutizzazione di malattia nel gruppo verum e in quello placebo rispettivamente. Il tempo medio tra una recidiva e l’altra era di 177 giorni nel gruppo verum e di 163 giorni in quello placebo. La riduzione del punteggio della scala HAMD era significativamente maggiore (p<0,05) nei pazienti del gruppo verum. Gli effetti collaterali erano molto scarsi e simili in entrambi i gruppi esaminati. Lo studio indica che un estratto secco titolato di iperico può essere utile per ridurre sia la frequenza sia l’intensità delle recidive della malattia depressiva nell’uomo (114).
Uno studio clinico ha valutato gli effetti collaterali causati dalla somministrazione di estratto di iperico in pazienti con depressione moderata. Sono stati arruolati 440 pazienti, che dovevano assumere per os 500 mg/die di estratto secco di iperico Ze117 per 1 anno. Al termine dello studio il 49% dei pazienti riferivano effetti collaterali, il 6% dei quali era riferibile al trattamento effettuato. I più comuni di questi erano reazioni allergiche cutanee e disturbi gastrointestinali, che si verificavano in modo indipendente dall’età dei partecipanti.  Non si registravano alterazioni dell’elettrocardiogramma, dei comuni esami ematochimici e del BMI. Il punteggio del test di Hamilton nel gruppo verum passava da 20,58 preterapia a 12,07 dopo 26 settimane e a 11,18 alla fine dello studio. Il punteggio del test CGI si riduceva da 3,99 a 2,20 dopo 26 settimane e a 2,19 al termine della sperimentazione. Lo studio indica che 500 mg/die di estratto di iperico Ze117 sono stati efficaci e ben tollerati in pazienti con depressione moderata (118).
Uno studio clinico pilota di tipo controllato ha valutato l’effetto dell’estratto di iperico sui sintomi e sulla qualità della vita di donne in menopausa con evidenti disturbi neurovegetativi. Sono state arruolate 47 donne, di età compresa tra 40 e 65 anni, che avevano almeno tre episodi di vampate di calore al giorno e che dovevano assumere per os 900 mg/die di estratto di iperico o un placebo per 3 mesi. Le donne dovevano anche tenere un diario giornaliero dove annotare la frequenza e l’intensità dei loro disturbi. Si utilizzava anche il Menopause-Specific Quality of Life questionnaire per valutare la qualità della vita. Al termine dello studio si notava una differenza non statisticamente significativa a favore dell’iperico nella frequenza e nell’intensità delle vampate di calore. L’indice che misurava la qualità della vita era significativamente migliore nelle donne del gruppo verum (p<0,01) e così pure quello che misurava la qualità del sonno (p<0,05). Lo studio indica che un estratto secco di iperico può migliorare la qualità della vita in donne con disturbi neurovegetativi della menopausa (119).

Studi clinici Iperico versus farmaci antidepressivi triciclici.
Uno studio clinico controllato ha paragonato l'effetto dell'iperico versus maprotilina su 102 pazienti affetti da sindrome depressiva di lieve o media entità, che ricevevano 900 mg./die di estratto secco di iperico o placebo per 4 settimane. I risultati erano valutati con il test di Hamilton. Alla fine della sperimentazione, il punteggio con iperico era diminuito da 25 a 16 e quello con maprotilina da 25 a 16, e pertanto il risultato ottenuto dai due gruppi era sovrapponibile. Il vantaggio dell'iperico è stato nell'assenza di effetti collaterali, che invece sono comparsi in circa il 30% dei pazienti che assumevano il farmaco (17).
Un altro studio clinico controllato ha messo a confronto l'effetto dell'iperico con quello dell'imipramina, su 135 pazienti affetti da depressioni tipiche, depressioni nevrotiche e depressioni reattive. Essi ricevevano 900 mg./die di estratto secco di iperico o 75 mg/die di imipramina per 4 settimane. I risultati venivano valutati ricorrendo al test di Hamilton, alla scala della depressività di Von Zerssen e al Global Clinical Impression (GCI). Alla fine della sperimentazione il punteggio del test di Hamilton diminuiva da 20,1 a 8,8 nei pazienti trattati con la droga e da 19,4 a 10,7 in quelli curati con l'imipramina, e quello della scala di Von Zerssen da 39,6 a 27,2 nelle persone trattate con l'iperico e da 39 a 29,2 in quelli che ricevevano il farmaco. Si è quindi concluso che l'efficacia terapeutica è sovrapponibile, ma l'iperico ha il vantaggio di non avere praticamente alcun effetto collaterale, mentre 22 pazienti trattati con imipramina hanno mostrato evidenti effetti avversi (18).
Un altro studio clinico controllato è stato fatto su 209 pazienti affetti da severi episodi di disordini depressivi maggiori e ricorrenti, ma senza sintomi di tipo psicotico, per valutare l'efficacia dell'iperico in confronto con l'imipramina. Essi ricevevano per os 900 mg/die di estratto secco di iperico LI 160 per 6 settimane oppure 75 mg/die di imipramina per lo stesso periodo di tempo. La valutazione era fatta ricorrendo al metodo HAMD e alle scale CGI e D-S. Il punteggio HAMD pre terapia nel grupppo iperico era di 25,3 e quello nel gruppo imipramina era di 26,1. Al termine della sperimentazione tali punteggi erano rispettivamente di 14,4 e di 13,4. Il punteggio nella scala D-S pre terapia nel gruppo iperico era di 28,9 e quello nel gruppo imipramina era di 28,5. Al termine dello studio tali valori erano rispettivamente di 16,5 e di 13,6. I miglioramenti osservati per la scala CGI alla fine della sperimentazione erano chiaramente in favore del gruppo imipramina. Il 23% dei pazienti del gruppo iperico hanno avuto effetti collaterali, che si sono presentati nel 41% dei pazienti del gruppo imipramina (24).
Un altro lavoro clinico controllato ha arruolato 263 pazienti affetti da depressione moderata, che ricevevano una parte estratto di secco titolato di iperico alla dose di 1050 mg/die, una parte imipramina alla dose di 100 mg/die e una parte un placebo per un periodo di 8 settimane. La valutazione dei risultati era condotta utilizzando il test di Hamilton. Al termine del trattamento è stato evidenziato che sia l'iperico sia l'imipramina erano superiori al placebo, e che i risultati di entrambi erano pressochè sovrapponibili. Lo studio ha concluso che l'iperico può essere considerato come un farmaco di prima scelta nei pazienti affetti da depressione lieve o moderata senza simptomi di tipo psicotico (25).
Un altro studio clinico controllato ha arruolato 324 pazienti affetti da depressione moderata, cui veniva somministrato per os l'estratto secco di iperico ZE 117 alla dose di 500 mg/die o l'imipramina alla dose di 75 mg/die per un periodo di 6 settimane. La valutazione era fatta ricorrendo alla scala di Hamilton, alla scala CGI (Clinical global impression) e alla scala PGI (Patient's global impression). Nei pazienti del gruppo iperico il punteggio della scala di Hamilton  scendeva dal valore di 22,4 preterapia a quello di 12 al termine della stessa, mentre nei soggetti del gruppo imipramina i valori erano rispettivamente 22,1 e 12,75. Nel gruppo iperico il punteggio della scala CGI al termine della sperimentazione era di 2,22, mentre in quello imipramina era di 2,42. In entrambi i casi suddetti non vi erano differenze statisticamente significative tra i due gruppi. Invece il punteggio della sottoscala su ansia e somatizzazione del test di Hamilton era di 3,79 nel gruppo iperico e di 4,26 in quello imipramina, dunque statisticamente significativo, così come il punteggio medio della scala PGI, che era di 1,67 nel gruppo iperico e di 2,35 in quello placebo sempre al termine della sperimentazione. Nei pazienti trattati con iperico l'incidenza di effetti collaterali era del 39% con 4 pazienti usciti dal test  per reazioni avverse importanti (3% del totale), mentre nel gruppo imipramina tale incidenza era del 63% con 26 soggetti usciti dal test per effetti collaterali importanti (26% del totale). Lo studio ha concluso che le due sostanze possono considerarsi simili come efficacia terapeutica, ma che l'iperico era molto meglio tollerato (19).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto dell’iperico sulla frequenza cardiaca, sulle funzioni cognitive  e sull’elettroencefalogramma (EEG), paragonandolo a quello dell’imipramina. Sono stati arruolati 12 volontari sani, che ricevevano per os 800 mg/die di estratto secco di iperico titolato in ipericina allo 0,3% oppure 25 mg/die di amitriptilina oppure un placebo per 2 settimane. La valutazione era fatta valutando la frequenza cardiaca, i test psicometrici e l’EEG pre terapia e al termine della stessa. Si è notato che l’iperico non modificava lla frequenza cardiaca, mentre l’amitriptilina la riduceva nettamente. Né l’iperico né l’amitriptilina avevano effetto sulle funzioni cognitive. Entrambe queste sostanze modificavano l’EEG. L’iperico aumentava il ritmo teta, mentre l’amitriptilina incrementava sia il ritmo teta sia quello alfa (23).

Studi clinici Iperico versus farmaci antidepressivi non triciclici.
Uno studio clinico controllato ha arruolato 30 pazienti affetti da depressione moderata, che ricevevano per os un estratto di iperico (LI 160) alla dose di 600 mg/die oppure sertralina  alla dose di 50 mg/die per 7 giorni, dopodichè le dosi erano aumentate per l'iperico a 900 mg/die e per la sertralina a 75 mg/die per ulteriori 6 settimane. La valutazione dei risultati veniva fatta utilizzando la scala di Hamilton e il Clinical global impression scale (CGI). Al termine della sperimentazione una riduzione del punteggio dei tests superiore al 50% era osservata nel 47% dei pazienti del gruppo iperico e nel 40% di quelli del gruppo sertralina, ed entrambe le droghe erano ben tollerate (21).
È stato fatto uno studio clinico controllato della durata di 6 settimane su 240 pazienti affetti da depressione moderata, che avevano un punteggio alla scala di Hamilton compreso tra 16 e 24, per valutare l'effetto dell'iperico paragonato a quello della fluoxetina. I soggetti ricevevano per os estratto secco di iperico titolato allo 0,3% in ipericina alla dose di 900 mg/die o fluoxetina alla dose di 40 mg/die. Al termine della sperimentazione il punteggio del test di Hamilton era di 11,54 nel gruppo iperico e di 12,20 in quello fluoxetina, mentre la Clinical global impression scale era significativamente migliore (p<0,03) nei pazienti del gruppo iperico. Gli effetti collaterali nei soggetti del gruppo fluoxetina erano agitazione 8%, disturbi del comportamento 6%, conati di vomito 4%, acufeni 4%, spossatezza 3% e disfunzione erettile 3%, mentre in quelli del gruppo iperico si registravano solo disturbi del comportamento 5%. Il lavoro ha concluso che le due sostanze sono equivalenti per quel che riguarda l'azione antidepressiva, ma l'iperico ha un'incidenza di effetti collaterali nettamente inferiore alla fluoxetina (20).
Uno studio clinico controllato ha paragonato l’effetto dell’estratto standardizzato di iperico a quello della fluoxetina in pazienti affetti da depressione moderata. Sono stati arruolati 70 pazienti, che ricevevano per os l'estratto  di iperico alla dose di 900 mg/die o la fluoxetina alla dose di 40 mg/die per 6 settimane. L'efficacia era valutata ricorrendo alla scala di Hamilton per la depressione (HAMD), alla Scala di Von Zeersen (DS), alla Clinical global impression scale (CGI) e alla valutazione soggettiva dei pazienti. Al termine della sperimentazione si registravano i seguenti risultati: Scala HAMD: riduzione del punteggio del 50% nel gruppo iperico e del 58% nel gruppo fluoxetina, Scala DS: riduzione del punteggio del 42% nel gruppo iperico e del 52% nel gruppo fluoxetina, Scala CGI: miglioramento pressochè sovrapponibile tra iperico e fluoxetina. Vi sono stati due abbandoni nel gruppo iperico e 2 abbandoni nel gruppo fluoxetina dovuti all’insorgenza di effetti collaterali rilevanti. Lo studio conferma che l’efficacia e la sicurezza dell’iperico è simile a quella della fluoxetina (22).
Uno studio clinico controllato ha paragonato l’estratto di iperico alla sertralina in pazienti affetti da depressione moderata. Sono stati arruolati 241 pazienti, che ricevevano per os 50 mg/die di sertralina o 600 mg/die di estratto di iperico titolato in ipericina allo 0,3% per 3 mesi. La valutazione era fatta tramite lo HAMD score pre e post terapia. Si è notato che lo HAND score al termine della terapia era sceso da 22,0 a 8,3 nel gruppo iperico e da 22,1 a 8,1 in quello sertralina. La differenza tra i due gruppi non era statisticamente significativa. I pazienti responder al trattamento erano il 68,6% nel gruppo iperico e il 70,4% in quello sertralina, e tale differenza non era statisticamente significativa. L’incidenza di effetti collaterali era del 9,8% nel gruppo iperico e del 13,6% in quello sertralina. I pazienti dei due gruppi giudicavano il trattamento come buono o molto buono. I risultati di questo studio indicano che l’iperico è simile alla sertralina per il trattamento della depressione moderata (85).
Uno studio clinico controllato ha indagato l’azione dell’iperico paragonata a quella della paroxetina in pazienti con sindrome depressiva da moderata a severa. Sono stati arruolati 251 pazienti con punteggio alla scala HAMD pari o superiore a 22. Essi dovevano assumere per os 900 mg/die di estratto secco di iperico  titolato in ipericina allo 0,3% o 20 mg/die di paroxetina per 6 settimane. Nei pazienti non responder dopo 2 settimane i dosaggi suddetti venivano raddoppiati. La valutazione era fatta soprattutto ricorrendo al punteggio della scala HAMD e secondariamente ai punteggi delle scale Montgomery-Asberg depression rating scale, clinical global impressions e Beck depression inventory. Al termine dello studio il punteggio della HAMD era di 14,4 nel gruppo iperico e di 11,4 in quello paroxetina. La intention to treat analysis (limite inferiore di confidenza 0,7 punti) mostrava una non inferiorità dell’iperico. L’incidenza di effetti avversi era di 0,035 e di 0,060 per giorno di esposizione ai rimedi rispettivamente per l’iperico e per la paroxetina. Lo studio dimostra che l’efficacia dell’estratto di iperico è sostanzialmente analoga a quella della paroxetina nel trattamento della depressione moderato-severa (86).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto di un estratto secco di iperico denominato WS5570 su pazienti affetti da depressione da moderata a severa paragonandolo a quello della paroxetina. I 133 pazienti arruolati nello studio avevano un punteggio medio della Hamilton Depression scale di 22 preterapia e dovevano assumere per os 900 o 1800 mg/die di estratto di iperico o 40 mg/die di paroxetina per 4 mesi, misurando appunto il punteggio della Hamilton Depressione scale (HAMD) pre e post terapia. Al termine della sperimentazione il punteggio medio della HAMD nel gruppo iperico scendeva da 25,3 a 4,3 e in quello imipramina da 25,3 a 5,2, con differenza non significativa tra i due gruppi. Una remissione della malattia si verificava nell’81,6% dei pazienti del gruppo iperico e nel 71,4% di quelli del gruppo imipramina. 3 pazienti del gruppo iperico e 2 pazienti di quello imipramina mostravano invece un aumento del punteggio dell’HAMD pari o superiore a 5 punti. Gli eventi avversi sono stati registrati nello 0,6% dei pazienti del gruppo iperico e nello 0,7% di quelli del gruppo paroxetina. Lo studio indica che l’estratto di iperico WS5570 è simile alla paroxetina sia come efficacia sia come tollerabilità nel trattamento della depressione da moderata a severa nell’uomo (103).
Uno studio clinico controllato ha indagato l’effetto dell’estratto di iperico versus placebo o fluoxetina in 135 pazienti affetti da depressione maggiore. Essi ricevevano per os l’estratto di iperico alla dose di 900 mg/die o la fluoxetina alla dose di 20 mg/die o un placebo per 3 mesi. La valutazione era fatta ricorrendo alla scala di Hamilton per la depressione (HAMD) ed effettuando l’analisi della covarianza per comparare le differenze nei punteggi della HAMD nei tre gruppi pre e post trattamento. Al termine dello studio nei pazienti del gruppo iperico si notava un calo nel punteggio della HAMD significativamente superiore (p<0,03) a quello riscontrato nei soggetti del gruppo fluoxetina, che a loro volta avevano un abbassamento del punteggio della HAMD significativamente superiore a quello dei pazienti del gruppo placebo (p<0,01). Non sono state notate reazioni avverse significative in nessuno dei tre gruppi esaminati. Lo studio indica che l’estratto di iperico titolato in ipericina allo 0,3% è più efficace della fluoxetina e del placebo in pazienti affetti da depressione maggiore (93).
Uno studio clinico controllato multicentrico ha valutato l’effetto antidepressivo di un estratto di iperico STW3-VI dato una sola volta al giorno e paragonato a quello del citalopram. Sono stati arruolati 388 pazienti affetti da depressione moderata, che ricevevano per os l’estratto in questione alla dose di 900 mg/die o il citalopram alla dose di 20 mg/die o un placebo per 6 settimane. La valutazione era fatta ricorrendo alla Hamilton depression scale (HAMD), alla Von Zerssen's Adjective Mood Scale (BfS) e alle CGI scales. Al termine dello studio il punteggio della HAMD passava da 21,9 a 10,3 nel gruppo iperico, da 21,8 a 10,3 in quello citalopram e da 22,0 a 13,0 in quello placebo, con significatività per entrambi i due gruppi verum versus placebo (p<0,0001). Il 54,2% dei pazienti del gruppo iperico, il 55,9 di quelli del gruppo citalopram e il 39,2% di quelli del gruppo placebo erano classificati come responder al trattamento. Per quanto riguarda i risultati delle altre scale utilizzate si è visto che i risultati del gruppo iperico erano pressoché sovrapponibili a quelli del gruppo citalopram e significativamente migliori di quelli dei pazienti del gruppo placebo. Per quanto riguarda gli effetti collaterali sono stati registrati nel 53,2% dei pazienti del gruppo citalopram, nel 17,2% di quelli del gruppo iperico e nel 30% di quelli del gruppo placebo. Lo studio indica che l’estratto di iberico STW3-VI in monosomministrazione non è inferiore al citalopram ed è significativamente migliore del placebo in pazienti con depressione moderata (97).

Studi clinici nella depressione maggiore.
Uno  studio clinico controllato ha valutato l’effetto dell’estratto di iperico LI 160 in pazienti con depressione maggiore. Sono stati arruolati 340 pazienti, con un punteggio alla Scala di Hamilton almeno pari a 20. Essi ricevevano il LI 160 alle dosi di 900 o di 1550 mg/die o la sertralina alle dosi di 50 o di 100 mg/die o un placebo per 2 mesi. Al termine di questo periodo i pazienti responders continuavano la sperimentazione per altre 18 settimane. La valutazione era faatta ricorrendo alla Scala di Hamilton (HAMD) o alla Scala Global Clinical Impression (CGI). Al termine della sperimentazione  si è sorprendentemente notato che né l’iperico né la sertralina erano più efficaci del placebo nel ridurre il punteggio della Scala di Hamilton, mentre la sertralina era significativamente migliore del placebo e dell’iperico nella Scala CGI.. Lo studio ha quindiconcluso che né l’iperico né la sertralina sono migliori del placebo nel trattamento della depressione maggiore (12).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto di un estratto idroalcoolico di iperico titolato in ipericina allo 0,3% in pazienti con depressione maggiore. Sono stati arruolati 375 pazienti, che ricevevano per os 600 mg/die dell’estratto di iperico o un placebo per 6 settimane. La valutazione era fatta ricorrendo alla Hamilton Depression rating scale (HAMD) e all’analisi dei responders (pazienti con calo di almeno il 50% nel punteggio della HAMD) e dei pazienti in remissione (pazienti con un punteggio alla HAMD <6) pre e post-terapia. Al termine della sperimentazione i pazienti del gruppo iperico avevano un punteggio alla HAMD significativamente più basso di quelli del gruppo placebo e un maggior numero di soggetti era in fase di remissione. Gli eventi avversi erano pressochè sovrapponibile nei due gruppi. Lo studio conclude che l’estratto idroalcoolico di iperico era più efficace del placebo anche nella depressione maggiore (13).
Uno studio clinico pilota (prospettico in aperto) ha valutato l’effetto dell’estratto di iperico titolato in ipericina allo 0,3% su pazienti giovani affetti da depressione maggiore. Sono stati arruolati 33 soggetti di età compresa tra i 6 e i 16 anni, coerenti coi parametri DSM-IV di diagnosi di depressione maggiore, che ricevevano per os 450 mg/die di estratto di iperico, aumentatibili dopo 30 giorni a 900 mg/die in caso di scarsa risposta. La valutazione era fatta ricorrendo alle scale Children's Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R) e Clinical Global Impressions (CGI). Il criterio di risposta consisteva in un punteggio alla scala CDRS-R <=28 e alla scala CGI <=2. Dopo 1 mese di trattamento 22 giovani avevano necessità di un aumento del dosaggio da 450 a 900 mg/die, proseguito per altri 30 giorni. Al termine del trattamento 25 pazienti su 33 mostravano un significativo miglioramento della sintomatologia, come evidenziato dai punteggi delle scale utilizzate. Lo studio conclude affermando che l’estratto di iperico sembra essere efficace e ben tollerato nella depressione maggiore del giovane, e che sarebbe utile eseguire a tal proposito studi clinici controllati (26).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto dell’iperico in pazienti affetti da disordini di tipo ossessivo-compulsivo. Sono stati arruolati 60 pazienti, che ricevevano per os un estratto secco titolato di iperico (LI160) o un placebo per 3 mesi. I pazienti con un punteggio alla Hamilton depression scale pari o superiore a 16 venivano esclusi dallo studio. La valutazione era fatta ricorrendo al punteggio della Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (Y-BOCS) pre e post terapia. Si è notato che l’estratto di iperico non modificava in modo significativo il punteggio della scala suddetta rispetto al placebo e la percentuale di pazienti nettamente migliorati al termine del trattamento era analoga nei due gruppi studiati (17,9% con l’iperico e 16,7% col placebo). Solo un paziente del gruppo iperico è uscito dallo studio per l’insorgenza di una sinusite acuta. I risultati di questo studio indicano che l’estratto di iperico LI160 non è attivo nei disturbi di tipo ossessivo-compulsivo (94).
Una metanalisi ha indagato l’effetto dell’estratto di iperico WS(R)5570/5572 sulla depressione maggiore. Sono stati valutati 3 studi clinici controllati di buona qualità per un totale di 594 pazienti, con diagnosi di depressione maggiore secondo i criteri della DSM-IV, che ricevevano per os l’estratto suddetto o un placebo per 6 settimane. Il principale criterio di valutazione era la predizione di un calo sostenuto pari o superiore al 50% nel punteggio della Hamilton depressione scale al termine dello studio e la presenza di un miglioramento del punteggio della Hamilton depression scale pari o superiore al 20% già dopo 2 settimane di trattamento. Per l’estratto di iperico il miglioramento precoce aveva una sensitività dell’87% (95 % confidence interval [CI], 82-93 %) e una specificità dell’86% (95 % CI, 80-92 %) dopo 7 giorni di terapia per predire l’effetto finale del trattamento. Dopo 2 settimane il 78% (95 % CI, 69-87 %) dei pazienti che non erano migliorati non mostravano ulteriori progressi. La metanalisi indica che una buona percentuale di pazienti ha un miglioramento significativo dei propri sintomi entro 2 settimane di terapia con iperico, il che è un buon criterio predittivo dell’efficacia del trattamento al suo termine. I risultati forniti dall’iperico in tal senso sono risultati simili a quelli registrati per gli antidepressivi di sintesi (95).
Uno studio clinico controllato ha valutato il ruolo dell’estratto di iperico WS5570 alle dosi di 600 e 1200 mg/die in pazienti affetti da depressione maggiore. Sono stati arruolati 332 pazienti, che dovevano assumere o 600 mg/die di WS5570 o 1200 mg/die dello stesso estratto o un placebo. La valutazione era fatta tramite la Hamilton rating scale for depression (HAM-D), mentre si effettuavano anche misurazioni secondarie relative al numero dei pazienti in remissione, il numero dei pazienti responder al trattamento e alcune altre scale. La durata dello studio è stata di 6 settimane. Al termine dello studio il punteggio della HAM-D era di 11,6 con 600 mg/die di estratto, 10,8 con 1200 mg/die di estratto e 6,0 col placebo, mentre anche le misurazioni secondarie mostravano una superiorità dell’estratto WS5570. Non sono stati rilevati eventi avversi significativi. Lo studio indica che l’estratto di iperico WS5570 è più efficace del placebo in pazienti affetti da depressione maggiore (99).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’efficacia dell’estratto di iperico versus quella della fluoxetina o del placebo in pazienti affetti da depressione maggiore. Sono stati arruolati 39 pazienti, la cui depressione veniva valutata tramite la scala di Hamilton depression scale pre e post terapia della durata di 3 mesi. Al termine del trattamento i pazienti del gruppo iperico e quelli del gruppo fluoxetina avevano un miglioramento della scala di Hamilton statisticamente significativo (p<0,05), il che non si verificava nei pazienti del gruppo placebo. L’effetto di questi trattamenti diveniva ottimale tra la seconda e la terza settimana di assunzione. La differenza tra i risultati del gruppo iperico e quelli del gruppo fluoxetina non era statisticamente significativa. Lo studio indica che l’estratto di iperico e la fluoxetina sono entrambi ragionevolmente efficaci in pazienti affetti da depressione maggiore (112).

Azione antidepressiva. Metanalisi e valutazioni globali:
Al Luglio 2000 erano stati fatti 27 studi clinici randomizzati in doppio cieco sull'iperico, che avevano coinvolto un totale di 2291 pazienti affetti da depressione lieve o moderata. Di questi 17 studi per un totale di 1168 pazienti sono stati fatti versus placebo e 10 studi per un totale di 1123 pazienti sono stati condotti versus altri farmaci antidepressivi.
Gli studi clinici controllati hanno dimostrato che l'iperico è significativamente superiore al placebo e pressochè sovrapponibile come efficacia ai farmaci antidepressivi di sintesi. L'incidenza di effetti collaterali è del 26,3% con l'iperico e del 44,7% con gli antidepressivi di sintesi. Sono peraltro necessari ulteriori studi di più lunga durata che confrontino l'iperico con gli antidepressivi di sintesi, anche e soprattutto per valutarne l'incidenza e la gravità di effetti collaterali nel tempo.
La somministrazione di 900 mg./die di un estratto secco di iperico per tre settimane ha provocato un aumento statisticamente significativo della secrezione notturna di melatonina, e inoltre ha ridotto l'effetto soppressivo della luce sulla secrezione di questa sostanza. Un effetto simile si osserva anche con la desipramina e con l'amitriptilina.
È stata anche rilevata una riduzione statisticamente significativa del picco mattutino del cortisolo. Effetti decisamente positivi sono stati rilevati associando l'iperico ad una pianta medicinale ad azione sedativa, come ad esempio la valeriana.
Generalmente sono necessarie due settimane per un primo riscontro dell'efficacia del preparato, così come accade per gli antidepressivi triciclici. In seguito gli effetti si manifestano con una crescita continua fino alla quarta settimana, dopodichè l'effetto si stabilizza sui livelli raggiunti.
A tal proposito sembra corretto concludere che i pazienti che non manifestano miglioramenti entro le prime 4 settimane di trattamento debbano essere definiti come non responder.
Un lavoro di metanalisi ha valutato i lavori clinici controllati pubblicati fino alla primavera del 2002. Sono stati recensiti 34 lavori clinici che secondo gli autori erano stati condotti con metodologia ineccepibile. Dieci studi sono stati fatti con l’estratto secco ottenuto con estrazione etanolica titolato in ipericina allo 0,3%, con dosaggi variabili tra 550 e 1050 mg/die. In 5 lavori l’iperico è stato paragonato al placebo, ed è sempre risultato superiore ad esso. In altri 5 lavori questa droga è stata paragonata all’imipramina e alla fluoxetina, ed è risultata molto simile a questi farmaci come efficacia e superiore ad essi come tollerabilità. Dodici lavori sono stati fatti con un estratto metanolico di iperico, con dosaggi  variabili tra 450 e 1200 mg/die. Di questi 6 erano versus placebo. 4 di essi mostravano una superiorità dell’iperico rispetto al placebo, mentre 2 no. Due paragonavano l’iperico all’amitriptilina, e concludevano che il farmaco suddetto era superiore all’iperico. Due confrontavano l’iperico alla maprotilina e alla sertralina, trovandolo leggermente inferiore come efficacia ma migliore come tollerabilità rispetto a questi due farmaci. Si può concludere che l’iperico è piuttosto simile ai farmaci antidepressivi come efficacia, ma è migliore come tollerabilità. La dose giornaliera consigliata va da 500 a 1000 mg. (27, 28, 29, 30).
Una metanalisi (Gennaio 2005) ha valutato l’effetto dell’iperico in pazienti affetti da sindrome depressiva moderata. Sono stati inseriti 16 studi clinici che soddisfacevano tutti i requisiti qualitativi richiesti dalla letteratura, per un totale di 34804 pazienti. La maggior parte di questi studi aveva una durata non superiore a 6 settimane, con percentuale di risposte peositive al trattamento comprese tra il 65% e il 100%. La percentuale di pazienti usciti dagli studi per effetti avversi rilevanti  variava tra lo 0,8% e il 2,8%. Due studi hanno avuto una durata di 13 mesi, con percentuale di risposte positive alla terapia compresa tra il 60% e il 69%. La percentuale di uscita dagli studi per l’insorgenza di effetti avversi rilevanti era compresa tra il 3,4% e il 5,7%. L’analisi della letteratura indica che l’estratto di iperico è ragionevolmente efficace e tollerato in pazienti con depressione moderata (87).
Una metanalisi (Luglio 2005) ha valutato se l’estratto di iperico sia più efficace del placebo e simile come effetto agli antidepressivi di sintesi nel trattamento della sindrome depressiva lieve o moderata nell’adulto, con accurata valutazione dei suoi effetti avversi paragonati a quelli dei comuni farmaci antidepressivi sintetici. Sono stati inseriti solo gli studi clinici controllati condotti con metodologia rigorosa (studi clinici controllati).  Sono stati inseriti 37 studi clinici controllati, di cui 26 versus placebo e 11 versus farmaci. I risultati degli studi versus placebo sono marcatamente eterogenei. In 6 studi di dimensioni più grandi ristretti a pazienti con depressione maggiore la combined response rate ratio (RR) per l’iperico versus quella per il placebo era di 1,15 (95% confidence interval (CI), 1.02-1.29), mentre in 6 studi più piccoli come dimensioni era di 2,06 (95% CI, 1.65 to 2.59). Negli studi non ristretti a pazienti con depressione maggiore la RR nei 6 studi grandi era di 1,71 (95% CI, 1.40-2.09) e nei 5 più piccoli era di 6,13 (95% CI, 3.63 to 10.38). Gli studi che hanno paragonato l’iperico agli antidepressivi di sintesi erano invece assai omogenei. I 6 studi che paragonavano l’iperico agli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) avevano RR di 0,98 (95% CI, 0.85-1.12), mentre i 7 studi che confrontavano l’iperico ai triciclici avevano RR di 1,03 (95% CI, 0.93-1.14). I pazienti trattati con iperico uscivano dagli studi meno di frequente di quelli che ricevevano i farmaci antidepressivi triciclici (Odds ratio (OR) 0.25; 95% CI, 0.14-0.45), mentre la differenza non era statisticamente significativa nei confronti dei farmaci inibitori del reuptake della serotonina (SSRI) (OR 0.60, 95% CI, 0.31-1.15). La metanalisi conclude affermando che l’efficacia dell’iperico è difficile da determinare con certezza, sia versus placebo sia versus farmaci antidepressivi triciclici e che questo fatto potrebbe essere in parte dovuto alla non uguaglianza dei vari estratti in commercio (91).
Una metanalisi (Dicembre 2007) ha valutato l’efficacia e la tollerabilità dell’estratto secco di iperico nella depressione moderata versus placebo. Sono stati selezionati 17 studi clinici controllati, che hanno arruolato più di 1200 pazienti, che avevano un punteggio alla  Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD) pari o superiore a 20 punti. Essi ricevevano per os l’estratto di iperico a dosi comprese tra 600 e 1200 mg/die per un tempo medio di 6 settimane. Si è visto che con la dose di 600 mg/die il punteggio della HAMD scendeva di 10,8 punti, con 900 mg/die di 9,6 punti e con 1200 mg/die di 10,7 punti, mentre col placebo esso calava di 6,8 punti (p<0,01 per tutti i casi). I pazienti che rispondevano in modo soddisfacente al trattamento erano il 73% con 600 mg/die, il 64% con 900 mg/die e il 71% con 1200 mg/die, mentre col placebo la percentuale dei pazienti responder era del 37%. Al termine del trattamento il 57% dei pazienti trattati con 600 mg/die, il 33% di quelli che ricevevano 900 mg/die e il 62% di quelli che assumevano 1200 mg/die di estratto di iperico erano in remissione clinica, mentre ciò accadeva nel 25% dei pazienti del gruppo placebo. Gli effetti collaterali sono stati lievi, principalmente a tipo fotosensibilizzazione e disturbi digestivi, e hanno interessato circa il 6% dei partecipanti nel gruppo verum e il 3,5% in quello placebo. La metanalisi indica che l’estratto di iperico può essere utile nel trattamento della depressione moderata (111).
Una metanalisi (Novembre 2008) ha valutato l’efficacia e la tollerabilità dell’iperico paragonata a quella dei selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in pazienti affetti da depressione maggiore. Sono stati inseriti solo gli studi clinici controllati che hanno paragonato l’effetto nella depressione maggiore dell’iperico a quello degli SSRIs. Sono stati inseriti 13 studi di accettabile qualità. Essi hanno evidenziato che il paragone degli SSRIs col placebo portava a un significativo rischio relativo (RR) per la risposta clinica di 1,22 (95% confidence interval: 1.03-1.45, P=0.02), a un non significativo RR per la remissione di 0,96 (95% CI: 0.71-1.29, P=0.76) e a un significativo effetto per la riduzione del punteggio della scala di Hamilton di 1,33 (95% CI: 1.15-1.51, P<0.0001). Il paragone dell’iperico con gli SSRIs portava a un non significativo rischio relativo (RR) per la risposta clinica di 0,99 (95% confidence interval: 0.91-1.08, P=0.83), a un non significativo RR per la remissione di 1,1 (95% CI: 0.90-1.35, P=0.35) e a un non  significativo effetto per la riduzione del punteggio della scala di Hamilton di 0,32 (95% CI: -1.28-0.64, P=0.52). L’entità degli effetti avversi era piuttosto simile tra gli SSRIs e l’iperico (0.85 (95% CI: 0.7-1.04, P=0.11)), mentre l’interruzione della terapia era significativamente superiore nel gruppo SSRIs rispetto a quello iperico (0.53 (95% CI: 0.35-0.82, P=0.004)). La metanalisi indica che l’iperico è abbastanza simile agli SSRIs come efficacia e leggermente superiore ad essi come tollerabilità in pazienti affetti da depressione maggiore (115).

Farmacocinetica: è stata valutata, con metodi radioisotopici, la distribuzione del fitocomplesso dell'iperico nei vari tessuti dell'organismo. I valori più alti si registrano a livello dell'apparato gastroenterico, con un picco max. dopo 4,5 ore e progressivo decremento dalla quinta ora in poi. Concentrazioni piuttosto elevate si ritrovano anche nei muscoli e nel sangue, con picco max. alla sesta ora, mentre valori nettamente inferiori si hanno nel fegato, nel rene e nel sistema nervoso centrale, anche qui con picco max. alla sesta ora.
In tutti i tessuti si è osservato netto decremento dopo 8 ore dalla somministrazione, ma con valori ancora significativi. La scomparsa pressochè totale dell'ipericina avviene dopo circa 18 ore, mentre quella della pseudoipericina dopo circa 10 ore.
L'entrata in circolo dell'ipericina avviene con un certo ritardo, a differenza della pseudoipericina che è dotata di maggiore polarità. Quest'ultima inoltre raggiunge il tasso plasmatico massimo dopo circa 3 ore.

Indicazioni principali: sindrome depressiva lieve o moderata.
Azione principale: antidepressiva.

EFFETTI  COLLATERALI: l'ipericina ha una forte azione fotodinamizzante, e induce la formazione dell'ossigeno singoletto, con conseguenti reazioni di fotosensibilizzazione sulle parti di cute esposte al sole.
In rari casi può provocare una modica epigastralgia, rapidamente reversibile  con la sospensione della droga, e talvolta sensazione di vertigine e di confusione mentale.
L’incidenza degli effetti collaterali è del 2,4%, di gran lunga inferiore anche a quella tipica dei più sicuri antidepressivi non triciclici dell’ultima generazione.
Uno studio clinico controllato ha indagato gli effetti collaterali dell’iperico come rilevati negli studi clinici controllati pubblicati in letteratura. È stato visto che la percentuale di eventi avversi era sovrapponibile al placebo e che questa droga è priva di effetti anticolinergici. Inoltre non causa disturbi della sfera sessuale, gastrointestinali e respiratori. L’effetto avverso principale è rappresentato dalla fotosensibilizzazione (88).
Uno studio in vitro ha esaminato l’effetto dell’iperico sulla contrattilità dei vasi deferenti umani. Si è visto che l’estratto di iperico a dosi comprese tra 1 e 300 microM riduceva in modo concentrazione dipendente la contrattilità dei vasi deferenti sia spontanea sia indotta dall’adenosina trifosfato o dalla fenilefrina, suggerendo un effetto inibitorio diretto sulla muscolatura liscia dei vasi deferenti stessi. La sostanza responsabile di questo effetto era l’iperforina, mentre l’ipericina e i flavonoidi erano inattivi. Questi risultati indicano che l’iperico può alterare la funzione sessuale nell’uomo, soprattutto causando una ritardata eiaculazione (92). 
È stata condotta (Febbraio 2006) una valutazione dei dati presenti in letteratura per quanto riguarda gli effetti avversi dell’iperico. Sono stati valutati 16 studi di post marketing surveillance per un totale di 34804 pazienti. L’incidenza di eventi avversi era compresa tra lo 0,1 e il 2,4%, che è circa 10 volte più bassa di quella dei farmaci antidepressivi. In tutti i casi tali eventi avversi erano di entità lieve o moderata. Più importanti erano le interazioni dell’iperico con altri farmaci di sintesi, legate ai suoi effetti sugli isoenzimi del citocromo P450. Lo studio indica che la tollerabilità dell’estratto di iperico è sicuramente buona, mentre va prestata più attenzione alle sue interazioni farmacologiche (98).
Uno studio in vitro ha esaminato la fototossicità dell’iperico su cellule retiniche pigmentose umane. Si è visto che la luce visibile da sola non comprometteva la sopravvivenza delle cellule in oggetto ma quando invece erano in presenza di ipericina essa causava danni cellulari, con alterazioni dell’equilibrio ossido reduttivo del glutatione, con calo dell’attività della glutatione reduttasi, con aumento della lipoperossidazione e dell’acido tiobarbiturico. Lo studio indica che l’ingestione di estratto di iperico è potenzialmente fototossica per la retina e può contribuire all’instaurarsi delle degenerazione maculare retinica (107).
CONTROINDICAZIONI: non somministrare in gravidanza e durante l’allattamento.
Uno studio nel ratto ha indagato l’effetto dell’iperico somministrato prima e durante la lattazione. Gli animali ricevevano 100 mg/kg/die di estratto di iperico, paragonabile alla dose giornaliera standard di 900 mg/die usata nell’uomo, oppure 1000 mg/kg/die. Al termine della lattazione i ratti neonati venivano uccisi e i loro organi esaminati. Si è visto che vi erano danni evidenti ai reni e al fegato, più marcati nel caso della dose maggiore di estratto. In particolare nel fegato si notavano vacuolizzazione, fibrosi lobulare e disorganizzazione cellulare e nel rene riduzione del volume glomerulare, scomparsa dello spazio di Bowman e degenerazione ialina dei tubuli renali. Questi studi indicano che l’estratto di iperico non andrebbe usato in gravidanza e durante l’allattamento (84).
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE: Potenzia gli effetti farmacologici dei farmaci antidepressivi di sintesi e inoltre può interferire con l'azione dei farmaci anfetaminici, della tirosina, del triptofano e dei decongestionanti della mucosa nasale.
Un recente lavoro è stato condotto su 25 volontari sani, che ricevevano digossina per os fino a raggiungere la steady state del farmaco, dopodichè dovevano assumere un estratto secco di iperico titolato alla dose di 900 mg/die per 10 giorni. Al termine di tale periodo si è notata una diminuzione della digossinemia del 33%, il che potrebbe significare che questa droga riduce i livelli plasmatici di digossina.
È nota l'interferenza dell'iperico con il farmaco antiretrovirale indinavir, che inibisce le proteasi del virus HIV. Un recente lavoro fatto su volontari sani ha infatti dimostrato che l'iperico riduce i livelli plasmatici di indinavir di circa il 57%, il che potrebbe portare a fenomeni di resistenza e al fallimento della terapia antiretrovirale.
Uno studio nel ratto ha valutato la presenza di un’interazione tra un estratto idroalcolico di iperico e l’indinavir. Gli animali ricevevano per os 150 o 300 mg/kg/die di estratto di iperico e l’indinavir per 15 giorni. Si misuravano le concentrazioni plasmatiche del farmaco e le attività del citocromo P450 pre e post terapia. Si è visto che a entrambi i dosaggi utilizzati l’iperico riduceva significativamente i livelli plasmatici di indinavir e che induceva la P4503A, accelerando in tal modo il catabolismo dell’indinavir. Questi fenomeni erano presenti a livello sia epatico sia intestinale ed erano dipendenti dal rateo del flusso. Peraltro l’intestino tenue era il sito principale dedito al catabolismo dell’indinavir. Lo studio conferma che un estratto idroalcolico di iperico può accelerare il catabolismo dell’indinavir nel ratto, riducendone così i livelli plasmatici (120).
Inoltre sembra che l'iperico riduca i livelli plasmatici di ciclosporina in pazienti che hanno subito trapianto di organi, con aumento del rischio di reazioni di rigetto, e di indinavir in pazienti affetti da AIDS. In effetti è stato recentemente pubblicato un lavoro in cui era descritta l'insorgenza di crisi da rigetto in due pazienti che avevano subito trapianto cardiaco, dovuta a interferenza dell'iperico con la ciclosporina.
Uno studio ha sviluppato un modello farmacocinetico per predire le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina durante e dopo l’assunzione di estratto di iperico. È stato sviluppato un modello farmacocinetico incorporante il turnover delle proteine detossicanti, con l’assunto che la quantità di queste proteine è inversamente proporzionale alla ratio concentrazione plasmatica/dose giornaliera di estratto di iperico. Si raccoglievano i profili temporali della ciclosporina plasmatica durante e dopo l’ingestione dell’estratto utilizzando i dati presenti in letteratura e poi si analizzava la relazione tra la ratio concentrazione plasmatica/dose giornaliera di estratto di iperico allo steady state. Si è visto che l’induzione delle proteine detossicanti da parte dell’iperico era saturabile, con una costante di eliminazione (ke) delle proteine detossicanti di 4,72 mese (-1). L’emivita di eliminazione delle proteine detossicanti calcolata dal valore della ke era di 4,4 giorni, suggerendo che la dose di ciclosporina dovrebbe essere attentamente monitorata per almeno due settimane dopo la cessazione dell’assunzione dell’estratto di iperico. Lo studio conferma che l’iperico può interferire con la ciclosporina e che va prestata molta attenzione in caso di terapia concomitante con queste due sostanze (102).
A causa della sua azione inibitoria sulle topoisomerasi II può ostacolare l’azione farmacologica di due farmaci antitumorali, l’etoposide e l’amsacrina.
Ciò potrebbe essere dovuto ad un effetto di potenziamento della clearance epatica di questi farmaci per attivazione del sistema citocromo P 450, in particolare del suo isoenzima 3A4.
Sempre con questo meccanismo l'iperico potrebbe accelerare la clearance di altri farmaci catabolizzati attraverso l'isoenzima 3A4 del citocromo P 450 quali la carbamazepina, la chinidina, il diltiazem, l'eritromicina, la flutamide, il losartan, la nifedipina, gli steroidi, il tamoxifene e il tassolo.
Inoltre può accelerare il catabolismo degli estrogeni e del warfarin attraverso la stimolazione dell'isoenzima 1A2 del citocromo P 450, riducendo in tal modo l'efficacia dei contraccettivi orali e della terapia anticoagulante.
Questa droga incrementa il catabolismo della fenitoina, della tolbutamide e della torasemide per aumento dell'attività dell'isoenzima 2C9 del citocromo P 450, con conseguente minore efficacia dei farmaci suddetti.
Le attività enzimatiche maggiormente inibite dall'iperico sono la CYP 1A2, la CYP 2C9, la CYP 2C19, la CYP 2D6 e la CYP 3A4. Si è notato che l'estratto totale di iperico e l'iperforina inibiscono soprattutto le CYP 2C9, CYP 2D6 e CYP 3A4,  mentre i flavonoidi interferiscono soprattutto con le CYP 1A2, CYP 2C9 e CYP 3A4.
Uno studio clinico su 21 volontari sani ha valutato l’effetto dell’iperico sulla biodisponibilità di alcuni farmaci, tutti substrato del citocromo P450. Il midazolam era usato per valutare l’attività dell’isoenzima CYP 3A sia intestinale sia epatico, la fexofenadina era utilizzata come indicatore di attività dell’MDR1 e la ciclosporina serviva da indicatore per la funzionalità sia del CYP 3A sia dell’MDR1. Si è visto che l’iperico aumentava in modo significativo la clearance di questi tre farmaci, con un effetto massimale sul midazolam.
Uno studio clinico ha valutato l’effetto dell’iperico sui livelli plasmatici di metadone in 4 pazienti in trattamento cronico con metadone. Essi ricevevano 900 mg/die di estratto di iperico per 30 giorni, al termine dei quali si monitorava il livello plasmatico del metadone. Si è visto che l’iperico provocava un forte calo (-47%) dei livelli plasmatici di questo farmaco, confermato anche dalla comparsa di fenomeni di astinenza in 2 dei 4 soggetti coinvolti nello studio.
Va anche considerato che la cessazione della terapia con iperico può portare ad un rapido incremento dei farmaci suddetti se somministrati insieme all'iperico stesso.
Un gruppo di 16 volontari sani riceveva per os 900 mg/die di estratto secco di iperico titolato in ipericina allo 0,3% per 14 giorni. Al quattordicesimo giorno essi assumevano per os una singola dose di 10 mg di simvastatina o di 20 mg. di pravastatina, con prelievi periodici di sangue per le 24 ore successive all’ingestione del farmaco. Si è visto che l’iperico abbassava in modo significativo (p<0,05) i livelli plasmatici di simvastatina e del suo metabolita simvastatina idrossiacido, mentre non modificava quelli di pravastatina. L’effetto dell’iperico sulla simvastatina potrebbe dipendere dall’induzione da parte dell’iperico del CYP3A4 a livello sia epatico sia intestinale, che è fondamentale per l’escrezione del farmaco  suddetto.
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto di un estratto secco di iperico alla dose di 600 mg/die sull’assetto lipidico in pazienti ipercolesterolemici in terapia con simvastatina da almeno 3 mesi. Durata dello studio 1 mese. Si misurava l’assetto lipidico pre e post terapia. Si è visto che l’aggiunta dell’estratto di iperico alla simvastatina faceva aumentare significativamente il colesterolo totale e quello LDL rispetto al gruppo simvastatina da sola (p<0,0001). Lo studio indica che l’estratto di iperico riduce significativamente l’efficacia ipocolesterolemizzanti della simvastatina (108).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto di un estratto idroalcoolico di iperico sull’assetto lipidico in pazienti ipercolesterolemici in terapia con atorvastatina. Sono stati arruolati 16 pazienti che assumevano l’atorvastatina da almeno 3 mesi, cui veniva aggiunto l’estratto di iperico per 1 mese, misurando l’assetto lipidico pre e post terapia. Si è visto che l’aggiunta dell’estratto di iperico alla simvastatina faceva aumentare significativamente il colesterolo totale e quello LDL rispetto al gruppo atorvastatina da sola (p<0,004) mentre non vi erano differenze nei livelli di HDL e di trigliceridi tra i due gruppi. Lo studio indica che l’estratto di iperico riduce significativamente l’efficacia ipocolesterolemizzanti della atorvastatina (109).
Uno studio clinico ha valutato l’effetto dell’iperico in soggetti in terapia con la pillola anticoncezionale a base di etinilestradiolo e di noretisterone acetato. Sono stati arruolati 12 soggetti apparentemente sani, che ricevevano la pillola per 1 mese da sola e per altri 2 mesi associata a 900 mg/die di estratto secco di iperico titolato in ipericina allo 0,3%. Si valutavano le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo, noretisterone, LH, FSH, progesterone e il destino metabolico del midazolam somministrato sia per os sia per via venosa. Si è visto che l’iperico causava un’evidente aumento della clearance del noretisterone e un’altrettanto netta riduzione dell’emivita dell’etinilestradiolo. La clearance orale del midazolam era aumentata, ma la clearance sistemica del farmaco era immodificata. Non vi erano modificazioni evidenti nei livelli plasmatici di LH, FSH e progesterone. Lo studio conclude affermando che l’iperico causa un’induzione del catabolismo del noretisterone e dell’etinilestradiolo dovuto ad un aumento dell’attività del CYP3A.
Il Tacrolimus è un immunosoppressore per la prevenzione delle crisi di rigetto nei pazienti trapiantati, ed è un substrato per il CYP3A e per la P-glicoproteine. L’effetto dell’iperico sull’eliminazione di questo farmaco è stato studiato qui. Sono stati arruolati 10 volontari sani, che assumevano per os 900 mg/die di estratto di iperico titolato in ipericina allo 0,3% e il tacrolimus alla dose di 0,1 mg/kg/die. Si è visto che l’iperico causava un evidente calo dei livelli plasmatici del farmaco, favorendone la clearance attraverso l’induzione del CYP3A e della P-glicoproteina.
Uno studio clinico ha valutato l’effetto dell’estratto di iperico sulla CYP2C19, che catabolizza l’omeprazolo. Sono stati arruolati 12 volontari sani, che assumevano per os 300 mgx3 di estratto di iperico per 2 settimane, al termine dei quali prendevano 20 mg/die di omeprazolo. Si prelevava il sangue venoso 12 ore dopo l’assunzione del farmaco, che veniva monitorato assieme ai suoi metaboliti tramite HPLC. Si notava un evidente calo dei livelli plasmatici di omeprazolo, con una riduzione significativa (p<0,01) del picco plasmatico massimo (Cmax). L’area sotto la curva concentrazione-tempo estrapolata all’infinito si riduceva anch’essa in modo netto (p<0,01). Invece il Cmax e l’AUC (O-infinito) dell’omeprazolo sulfone aumentavano in modo notevole (p<0,01), così come quello del 5-idrossiomeprazolo, anche se in modo meno netto (p<0,05). L’estratto di iperico induce sia la sulfossidazione catalizzata dal CYP3A4 sia l’idrossilazione catalizzata dal CYP2C19 dell’omeprazolo e riduce in modo notevole i livelli plasmatici di questo farmaco (78).
Uno studio clinico ha valutato l’effetto di un estratto idroalcoolico di iperico sul trasporto digiunale e sull’estrazione presistemica del verapamil. Sono stati arruolati 8 volontari sani, che ricevevano per os un’infusione digiunale di 120 mg/l. di verapamil per 100 minuti dopo 14 giorni di trattamento con estratto idroalcoolico di iperico alla dose di 900 mg/die. Si controllavano gli enantiomeri del verapamil e l’attività della CYP3A4 che metabolizza il verapamil a norverapamil. Si è visto che l’iperico non modificava la permeabilità del digiuno o la frazione assorbita del verapamil. I valori di AUC per il farmaco si riducevano dell’80% e la sua concentrazione massima del 78%, mentre la sua emivita non si modificava. La AUC del R-verapamil era sei volte maggiore di quella dell’S-verapamil nella fase di controllo, e l’iperico non cambiava questo dato. I valori di AUC per il R e il S-verapamil si riducevano del 60%. Questo studio dimostra che l’iperico riduce in modo notevole la biodisponibilità del verapamil non per una modificazione del suo assorbimento intestinale ma per un’accentuazione dell’attività della CYP3A4 deputata a metabolizzarlo (79).
Uno studio clinico ha valutato l’effetto dell’iperico sulla farmacocinetica dell’imatinib mesilato. Sono stati arruolati 10 volontari sani, che assumevano per os una singola dose di 400 mg di imatinib, somministrata prima o dopo 2 settimane di assunzione di 900 mg/die di estratto di iperico. Si è visto che vi era una riduzione del 32% dell’area mediana sotto la curva concentrazione-tempo da zero a infinito (p<0,0001). Il legame proteico del farmaco non era modificato dall’iperico. Lo studio indica che l’iperico può compromettere l’efficacia clinica dell’imatinib mesilato (83).
Uno studio in vitro ha valutato quali fossero le sostanze presenti nell’iperico capaci di causare induzione di alcuni isoenzimi del citocromo P450, in particolare sulla CYP3A4, e della P-glicoproteina. Si valutavano in particolare ipericina, iperforina e quercitrina, che venivano messe a contatto con cellule tumorali del colon umane tipo LS180. Si è visto che tutte le sostanze testate aumentavano l’espressione dell’mRNA specifico per la CYP3A4 e anche quella della P-glicoproteina. Lo studio conferma che i principali componenti dell’iperico inducono la CYP3A4 e la Pgp (100).
Gli antidepressivi provocano un’inibizione del reuptake di alcuni neurotrasmettitori (serotonina, dopamine, catecolamine) nelle sinapsi del sistema nervoso centrale, seguita da una down-regulation del numero dei recettori beta adrenergici postsinaptici a livello centrale. In vitro si osserva anche una riduzione della densità dei beta recettori adrenergici postsinaptici. L’azione della desipramina era abolita dalla vitamina E sia in vitro sia in vivo. Pertanto questo studio ha valutato l’effetto della vitamina E sull’azione antidepressiva dell’iperico. In vitro si è visto che la vitamina E riduceva significativamente la down-regulation del numero dei recettori beta adrenergici postsinaptici a livello centrale indotta dall’iperico e anche la proliferazione cellulare causata dall’estratto di questa droga (104).
L’estratto di iperico induce il citocromo P450 e in particolare il suo isoenzima CYP3A4 e la P-glicoproteina (P-gp) attraverso l’attivazione del recettore pregnanico X. Questo studio clinico ha quindi valutato l’effetto dell’iperico sulla farmacocinetica del talinololo, un substrato per la P-gp, dato sia per os sia per via endovenosa. Sono stati arruolati 9 volontari sani, che ricevevano per os 50 mg di talinololo o 30 mg di questo farmaco per via endovenosa, determinandone i parametri farmacocinetici prima e dopo l’assunzione orale di 900 mg/die di estratto secco di iperico titolato allo 0,3% in ipericina. Si è visto che l’iperico riduceva del 25% la biodisponibilità del talinololo per os, con un aumento del 93% della clearance orale e con una riduzione del 31% dell’area sotto la curva concentrazione sierica-tempo. La clearance renale e non renale, l’emivita e il picco plasmatico massimo non venivano modificati dall’iperico. Nel caso della somministrazione endovenosa del talinololo l’iperico riduceva del 35% la clearance renale e non renale e aumentava i livelli di P-gp e dell’mRNA specifico per l’MDR1 nella mucosa duodenale. Lo studio indica che l’iperico riduce l’AUC del talinololo aumentando l’espressione intestinale dell’MDR1 e della P-gp (105).
L’iperico può indurre l’isoenzima CYP2C9 del citocromo P450, che è deputato al catabolismo dell’ibuprofene. In questo studio clinico si è quindi esaminato l’effetto dell’estratto di iperico sui parametri farmacocinetici dell’ibuprofene. Sono stati arruolati 8 volontari sani, valutando i dati farmacocinetici dell’ibuprofene sia prima sia dopo 21 giorni di trattamento con 900 mg/die di estratto secco di iperico titolato in ipericina allo 0,3%. Al termine dello studio non è stata osservata alcuna significativa modifica del C(max) e della AUC dopo ingestione di iperico (106).
Uno studio clinico ha investigato l’effetto di un estratto secco di iperico a basso titolo in iperforina (Ze117) sulla farmacocinetica dell’etinilestradiolo e del 3-ketodesogestrel. Sono stati arruolati 16 volontari sani di sesso femminile, che dovevano assumere per os una pillola anticoncezionale contenente 0,02 mg di etnilestradiolo e 0,15 mg di ketodesogestrel per 3 mesi e l’estratto Ze117 alla dose di 500 mg/die. Si misuravano la farmacocinetica di queste sostanze pre e post terapia. Si è visto che in assenza dell’estratto di iperico il coefficiente geometrico di variazione per la AUC (0-24) dell’etinilestradiolo era di 152,53 pg.h/ml e in presenza dell’estratto di 196,57 pg.h/ml. Per il ketodesogestrel questi valori erano rispettivamente di 36,37 pg.h/ml e di 41,12 pg.h/ml. La media delle ratio individuali (reference to test) dei valori di AUC log transformed (90% di intervallo di confidenza) erano di 0,951 per l’etinilestradiolo e di 0,968 per il ketodesogestrel, indicando una piccola perdita nella biodisponibilità ma non nella bioequivalenza. Lo studio indica che l’estratto di iperico Ze117 povero di iperforina non interagisce sensibilmente con la farmacocinetica dell’etinilestradiolo e del ketodesogestrel nell’uomo (116).
Uno studio clinico ha investigato l’effetto di un estratto secco di iperico sui livelli plasmatici, biliari e sulla farmacocinetica della finasteride e dei suoi metaboliti idrossifinasteride e carbossifinasteride. Sono stati arruolati 12 volontari sani che dovevano assumere per via intraintestinale 5 mg/die di finasteride prima o dopo un trattamento per 14 giorni con 600 mg/die di estratto di iperico titolato in iperforina al 4%. Si analizzavano i livelli di finasteride e dei suoi metaboliti nel plasma, nella bile e nelle urine e quelli di iperforina nel plasma. Si è visto che l’estratto in questione riduceva significativamente la concentrazione massima plasmatica (C(max)), l’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC(0-24 ore)) e l’emivita di eliminazione (t(1/2)) della finasteride. Le ratios medie geometriche (90% CI) erano di 0,42, 0,66 e 0,54 rispettivamente. La finasteride veniva escreta immodificata per la parte minore nella bile e nelle urine, mentre la idrossifinasteride non era presente nel plasma, nelle bile e nelle urine. La carbossifinasteride si ritrovava invece in tutti e 3 questi compartimenti e la sua farmacocinetica era significativamente influenzata dall’estratto di iperico. La concentrazione plasmatica media di iperforina era di 21 ng/ml dopo 12 ore dalla sua assunzione al quattordicesimo giorno di trattamento. Lo studio indica che un estratto di iperico titolato al 4% in iperforina induce il metabolismo della finasteride e causa una riduzione dei livelli plasmatici di questo farmaco (117).
Uno studio nel ratto ha valutato l’effetto di un estratto di iperico sulla disposizione della fexofenadina, un substrato della P-glicoproteina e del polipeptide trasportatore degli anioni organici, nel fegato isolato. Gli animali ricevevano per via intragastrica l’estratto di iperico alla dose di 1000 mg/kg per 2 settimane, al termine dei quali il loro fegato veniva prelevato e perfuso con la fexofenadina alla concentrazione di 2 microg/ml o con la ciclosporina alla concentrazione di 0,5 microg/ml 5 minuti prima della perfusione con la fexofenadina. Si raccoglievano la bile e campioni del perfusato per 1 ora. Si è visto che l’estratto di iperico aumentava significativamente la clearance biliare rispetto al perfusato e la clearance biliare rispetto alla concentrazione nel fegato del 74 e del 71% rispettivamente. Questo effetto era annullato dalla ciclosporina. Lo studio indica che l’iperico aumenta l’eliminazione della fexofenadina per via biliare a causa di un’aumentata attività della P-gp nella membrana canalicolare degli epatociti (121).

TOSSICOLOGIA: Un gruppo di ratti femmina in gravidanza ha ricevuto per os fino a 1000 mg/kg/die di estratto di iperico ZE 117 per 10 giorni, al termine dei quali si prelevava il feto per valutare l'eventuale insorgenza di lesioni nei suoi organi interni. Nessun segno evidente di embriotossicità è stato rilevato.
È stato fatto uno studio sull’effetto dell’esposizione del feto all’iperico per quel che riguarda la funzionalità mentale. Esso era somministrato alla dose di 182 mg/kg/die per 2 settimane prima del parto, e i nati erano sottoposti ad una serie di tests volti ad indagare la loro performance mentale. Si è notato che non vi erano differenze nell’esito dei tests tra i nati da madri esposte all’iperico e quelli nati da madri non esposte a questa sostanza.

Uno studio clinico ha valutato l’effetto dell’iperico in donne che allattavano. Sono state arruolate 31 donne, trattate con 900 mg/die di estratto di iperico titolato in ipericina allo 0,3%, paragonate ad un gruppo di controllo per quel che riguarda eventuali disturbi nei bambini allattati. Non sono state osservate differenze significative per quanto riguarda la quantità di latte prodotto giornalmente, l’insorgenza di coliche gassose del lattante e l’incidenza di altre patologie pediatriche durante il periodo di allattamento.

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