Schede piante >>HUMULUS  LUPULUS (Luppolo)

Data ultima revisione 16-02-2009

FAMIGLIA: Cannabaceae.

HABITAT: tutta l'Europa e il Nord America. Attualmente coltivato anche in Australia e in Sud America.

PARTE  USATA: le infiorescenze femminili.

PREPARAZIONI  FARMACEUTICHE: estratto secco nebulizzato e titolato in flavonoidi totali min. 4% e in olio essenziale min. 0,3% (Farmacopea Francese X), la cui posologia giornaliera va da 10 a 13 mg/kg, suddivisi in due somministrazioni preferibilmente lontano dai pasti. Non va prescritto in tutti quei pazienti in cui vi siano controindicazioni all'uso di sostanze estrogeniche o estrogenosimili.

COMPOSIZIONE  CHIMICA:  flavonoidi (soprattutto rutoside min. 0,5%, quercitroside, astragaloside, xantoumolo min.0,2% e isoxantoumolo. Questi ultimi 2 sono specifici del Luppolo. Contiene circa l'1% di olio essenziale (min.0,3%), costituito principalmente da carburi mono e sesquiterpenici. I composti responsabili del sapore caratteristico del luppolo sono dei derivati prenilati dell1-acyl-fluoroglucinolo e cioè lupulone, umulone e composti derivati, il cui tenore va dal 15 al 30% (min.25%). Si dividono in alfa acidi e beta acidi. Gli alfa acidi sono umulone, preumulone e postumulone e sono tutti in forma enolica.
La principale sostanza ad azione estrogenica presente nel luppolo, la 8-prenilnaringenina, è un artefatto formato a partire da un calcone proestrogenico.
Il luppolo contiene una percentuale di tannini oscillanti tra il 2 e il 4%. Si tratta essenzialmente di catechintannini che compaiono soprattutto come proantocianidine.

PROPRIETA'  TERAPEUTICHE: Azione sul sistema nervoso centrale.

Studi in vitro. Ha azione sedativa a livello del sistema nervoso centrale, ed è un buon equilibratore nervoso per diversi stati di angoscia.
Uno studio in vitro ha valutato l’influenza dello xantoumolo sul legame del muscimolo, un agonista del recettore GABA-A, nell’ippocampo. Si è visto che esso aumentava il legame del muscimolo del 17% al recettore GABA-A, con un effetto simile a quello del midazolam (7).
Uno studio in vitro e in vivo ha esaminato l’effetto dei beta acidi del luppolo sul sistema nervoso centrale. Essi dati alla dose di 5 o di 10 mg/kg/die aumentavano l’attività esplorativa del ratto, riducevano l’azione ipnoinducente del barbitale e i tremori indotti dalla picrotossina. Nel forced swimming test i beta acidi del luppolo riducevano l’immobilità dell’animale, il che suggerirebbe un’azione antidepressiva. In vitro queste sostanze mostravano, in cellule granulari cerebellari, di ridurre le correnti evocate dal GABA in modo dose dipendente. Questo effetto non era inibito da un antagonista specifico delle benzodiazepine come il Ro15-1788. Lo studio dimostra che i beta acidi del luppolo hanno azione di contrasto nei confronti della neurotrasmissione GABAergica, stimolando l’attività degli animali da esperimento (8).

Azione sul SNC. Studi nell’animale. Uno studio nel ratto ha investigato gli effetti del luppolo sotto forma di estratto da CO2 supercritica e della sua frazione contenente alfa acidi sul sistema nervoso centrale. Si è notato che entrambi questi preparati prolungavano il sonno indotto dal pentobarbitale in modo dose dipendente, a partire dalla dose minima di 10 mg/kg/die. Questi preparati non agivano sull’attività locomotoria in campo aperto e non mostravano azione ansiolitica nel test dell’elevated plus maze. Questi preparati riducevano l’immobilità durante il behavioral despair test se somministrati 24, 5 e 1 ora prima del test stesso. Lo studio indica che l’estratto di luppolo da CO2 supercritica e la sua frazione di alfa acidi prolungano il sonno da pentobarbitale e hanno una moderata azione antidepressiva, senza influenzare l’attività motoria degli animali (9).
Uno studio nel ratto ha valutato l’azione sedativa di due estratti di luppolo, uno etanolico e uno da CO2. Entrambi gli estratti riducevano l’attività locomotoria, aumentavano il sonno indotto dalla ketamina e riducevano la temperatura corporea, confermando un effetto sedativo di tipo centrale. Non si sono evidenziati effetti di tipo ansiolitico nel test dell’elevated plus maze. Le sostanze maggiormente responsabili di queste azioni sarebbero gli alfa acidi del luppolo, che sono lipofili, mentre i beta acidi e l’assenza potrebbero contribuire all’effetto osservato (10).

Azione sul SNC. Studi clinici.
Uno studio clinico controllato ha indagato l’effetto sul sonno di una combinazione valeriana-luppolo versus difenidramina e versus placebo. Sono stati arruolati 184 pazienti in 9 centri del sonno negli Stati Uniti affetti da insonnia moderata. Essi ricevevano per os poco prima di coricarsi 2 capsule di un prodotto a base di 187 di estratto secco di valeriana e 42 mg. di estratto secco di luppolo oppure 2 capsule di difenidramina da 25 mg ciascuna per 14 giorni seguite da placebo per altri 14 giorni oppure un placebo per 28 giorni. Si valutavano i parametri del sonno tramite la polisonnografia, un questionario compilato dai pazienti riguardante il loro sonno e un test per misurare la qualità della vita. Al termine dello studio sono stati rilevati solo modesti miglioramenti nei parametri soggettivi del sonno con la combinazione valeriana-luppolo e con la difenidramina rispetto al placebo. I pazienti trattati con la combinazione in oggetto mostravano una riduzione della latenza del sonno migliore della difenidramina e del placebo ma in modo non statisticamente significativo. La difenidramina causava un migliore incremento dell’efficienza del sonno e della durata del sonno stesso, ma anche in questo caso in modo non statisticamente significativo. Con nessuno dei trattamenti usati si notavano alterazioni degli stadi 3 e 4 del sonno e della fase REM del sonno stesso. I pazienti dei due gruppi verum davano un miglior giudizio dell’efficacia della combinazione valeriana-luppolo e della difenidramina rispetto al placebo. La qualità della vita era significativamente migliore nel gruppo valeriana-luppolo rispetto agli altri due (p<0,05). Non sono stati osservati rilevanti effetti collaterali in nessuno dei gruppi esaminati. Lo studio indica che la combinazione valeriana-luppolo è lievemente migliore della difenidramina e del placebo nel favorire il sonno e soprattutto nel migliorare la qualità della vita in pazienti affetti da insonnia moderata (11).

Azione sul sistema endocrino.

Studi in vitro. Si è osservato che il Luppolo è in grado di ridurre gli effetti delle gonadotropine sugli organi bersaglio, come ad esempio l'aumento di peso delle ovaie, la produzione degli estrogeni, il numero degli ovociti, la produzione di progesterone e l'attività della timidin-chinasi uterina.
Uno studio in vitro ha esaminato l’effetto della flora batterica intestinale sui composti proestrogenici presenti nel luppolo, in particolare lo xantoumolo, lo isoxantoumolo e la 8-prenilnaringenina. Si è visto che incubando la birra contenente l’isoxantoumolo (in media contiene 4 mg/l di questa sostanza) con un campione di feci il 36% di questo veniva rapidamente trasformato in 8-prenilnaringenina, con un notevole aumento della sua potenzialità estrogenica. Ripetendo l’esperimento con campioni di feci provenienti da soggetti diversi si notava che questa trasformazione avveniva assai bene in certi campioni e molto meno in altri, indicando che la variabilità della flora batterica intestinale è decisamente importante per questa trasformazione. Il batterio principalmente responsabile è l’Eubacterium limosum, che causa una O-demetilazione dell’isoxantoumolo a 8-prenilnaringenina. La miscelazione dei campioni di feci in cui la trasformazione suddetta avveniva bene ad altri campioni in cui essa era scarsa favoriva un notevole miglioramento della trasformazione stessa. Fino ad oggi si riteneva che il contenuto di sostanze estrogeniche nella birra fosse troppo basso per avere effetti apprezzabili nell’uomo, ma questa trasformazione intestinale potrebbe indicare che in realtà la formazione intestinale di sostanze estrogenosimili sia piuttosto rilevante e potenzialmente tale da avere effetti in vivo (12).
Uno studio in vitro ha esaminato l’azione estrogenica di alcuni composti del luppolo (xantoumolo, isoxantoumolo e 8-prenilnaringenina) a quella di alcuni composti presenti nel trifoglio rosso (genisteina, daidzeina, biochanina A e formononetina). Si è visto che i valori di IC50 per i recettori estrogenici alfa e beta erano di 15 e 27 microg/ml per i composti del luppolo e di 18 e 2,0 per quelli del trifoglio rosso. Sia la 8-prenilnaringenina sia la genisteina attivavano l’estrogen response element (ERE) nelle cellule di Ishikawa e inducevano l’espressione di ERE-luciferasi in cellule tumorali mammarie umane MCF7. Gli estratti di luppolo, di trifoglio e la 8-prenilnaringenina isolata stimolavano l’espressione dell’mRNA specifico per il recettore progestinico nelle cellule di Ishikawa. In cellule MCF7 si verificava un effetto analogo sul recettore progestinico. Entrambi gli estratti stimolavano la formazione di fosfatasi alcalina. Lo studio indica che il luppolo e il trifoglio rosso hanno una similare potenza estrogenica, che potrebbe essere utile per combattere i disturbi della donna in menopausa (13).

Studi nell’animale: uno studio nel ratto ha valutato l’effetto estrogenico e la tollerabilità della 8-prenilnaringenina. Gli animali, di sesso femminile, venivano castrati e poi nutriti per 3 mesi con una dieta priva di soia contenente estradiolo alle dosi di 0,17 o di 0,7 mg/kg/die oppure 8-prenilnaringenina alle dosi di 6,77 o di 68,42 mg/kg/die. Si è visto che l’utero degli animali trattati con entrambe le dosi di estradiolo e quello dei ratti che ricevevano la dose maggiore di 8-prenilnaringenina aumentava di volume e di peso,assumendo un aspetto istologico tipico della stimolazione con estrogeni. Il dosaggio maggiore di 8-prenilnaringenina causava la comparsa di formazioni polipoidi epiteliali e iperplasia dell’epitelio vaginale, con un effetto simile a quello dell’estradiolo alla dose maggiore. Le dosi maggiori di 8-prenilnaringenina e di estradiolo causavano ipertrofia e secrezione a livello della ghiandola mammaria, con un’aumentata espressione dei recettori per il progesterone. Lo studio indica che la 8-prenilnaringenina ha effetti estrogenosimili piuttosto marcati nel ratto castrato di sesso femminile (14).
Uno studio in vitro ha esaminato l’azione dell’isoxantoumolo e della 8-prenilnaringenina sull’attività e sull’espressione dell’aromatasi, ma si testavano da questo punto di vista anche gli effetti di diversi tipi di birra. Si è visto che le sostanze testate riducevano significativamente la sintesi degli estrogeni a causa della riduzione dell’attività dell’aromatasi ma non della sua espressione. Anche le birre tipo lager e stout erano capaci di inibire l’attività dell’aromatasi. Lo studio indica che le sostanze presenti nel luppolo e anche nella birra riducono la sintesi degli estrogeni per inibizione dell’attività dell’aromatasi (20).
Uno studio nel ratto ha valutato l’effetto estrogenico e la tollerabilità della 8-prenilnaringenina. Gli animali, di sesso femminile, venivano castrati e poi nutriti per 3 mesi con una dieta priva di soia contenente estradiolo alle dosi di 0,17 o di 0,7 mg/kg/die oppure 8-prenilnaringenina alle dosi di 6,77 o di 68,42 mg/kg/die. Si è visto che l’utero degli animali trattati con entrambe le dosi di estradiolo e quello dei ratti che ricevevano la dose maggiore di 8-prenilnaringenina aumentava di volume e di peso,assumendo un aspetto istologico tipico della stimolazione con estrogeni. Il dosaggio maggiore di 8-prenilnaringenina causava la comparsa di formazioni polipoidi epiteliali e iperplasia dell’epitelio vaginale, con un effetto simile a quello dell’estradiolo alla dose maggiore. Le dosi maggiori di 8-prenilnaringenina e di estradiolo causavano ipertrofia e secrezione a livello della ghiandola mammaria, con un’aumentata espressione dei recettori per il progesterone. Lo studio indica che la 8-prenilnaringenina ha effetti estrogenosimili piuttosto marcati nel ratto castrato di sesso femminile (21).

Azione sui disturbi neurovegetativi della menopausa.

Studi clinici. Uno studio clinico controllato ha esaminato l’effetto sui disturbi neurovegetativi della menopausa di un estratto idroalcoolico di luppolo arricchito di 8-prenilnaringenina, un fitoestrogeno. Sono state arruolate 67 donne in menopausa, che assumevano un estratto secco di luppolo titolato in 8-prenilnaringenina a 100-250 mug o un placebo per 3 mesi. Si valutava l’efficacia del trattamento ricorrendo all’indice di Kuppermann e ad un questionario compilato dalle pazienti pre e post terapia. Si è notato che in entrambi i gruppi vi era un significativo calo del punteggio dell’indice di Kuppermann, ma l’estratto di luppolo forniva risultati significativamente superiori (p<0,023) di quelli del placebo dopo 6 settimane ma non dopo 12 settimane (p<0,086). In particolare il calo nel punteggio delle vampate di calore isolato dal test di Kuppermann era significativamente maggiore nel gruppo verum (p<0,01) rispetto a quello placebo, e così pure i risultati del questionario compilato dalle pazienti. Lo studio indica che l’estratto di luppolo standardizzato in 8-prenilnaringenina è più efficace del placebo nell’alleviare i disturbi neurovegetativi della menopausa, in particolare dopo 6 settimane di terapia (15).

Farmacocinetica e metabolismo.

Uno studio in vitro ha calcolato l’assorbimento e il metabolismo della 8-prenilnaringenina del luppolo. Si utilizzavano sottili strati di cellule epiteliali tumorali umane Caco-2 ed epatociti umani, che venivano incubate con la 8-prenilnaringenina per simulare il suo assorbimento intestinale e il suo metabolismo epatico. Si è visto che i coefficienti di permeabilità apparente per la 8-prenilnaringenina in senso apicale-basolaterale e basolaterale-apicale nelle cellule Caco-2 erano di 5,2 e di 4,9 cm/s. rispettivamente, indicando un buon assorbimento intestinale attraverso una diffusione passiva. Nelle cellule Caco-2 si notavano coniugati sia solfati sia glucuronati della 8-prenilnaringenina, con maggiore abbondanza dei glucuronati di tipo 4’-O-glucuronide. Negli epatociti si formavano metaboliti sia di fase I sia di fase II, con massima abbondanza per il 7-O-glucuronide e senza formazione di derivati solfati. La glucuronazione epatica della 8-prenilnaringenina era effettuata dagli isoenzimi UGT1A1, UGT1A6, UGT1A8 e UGT1A9. Lo studio indica che la 8-prenilnaringenina iene ben assorbita a livello intestinale per diffusione passiva, ma la sua biodisponibilità viene notevolmente ridotta dal metabolismo epatico e intestinale che subisce (16).
La flora batterica intestinale favorisce grandemente la conversione dell’isoxantoumolo a 8-prenilnaringenina. Studi in vitro fatti con un simulatore dei processi digestivi (SHIME) mostravano che l’isoxantoumolo passava inalterato attraverso lo stomaco e l’intestino tenue, e solo dopo essere giunto nell’intestino crasso veniva attaccato dalla flora batterica ivi presente e trasformato in 8-prenilnaringenina. Questi studi hanno mostrato che circa l’80% dell’isoxantoumolo che arriva al grosso intestino veniva trasformato in 8-prenilnaringenina. Peraltro studi fatti su donne volontarie sane hanno indicato che, data la variabilità del trofismo della flora batterica intestinale, questa trasformazione non era costante in tutte le donne studiate (17).
Uno studio controllato ha valutato la farmacocinetica, gli effetti endocrini e la tollerabilità della 8-prenilnaringenina in donne in postmenopausa. Sono state arruolate 24 donne, che ricevevano la sostanza alle dosi di 50, 250 o 750 mg/die, misurando le sue concentrazioni nel siero, nelle feci e nell’urina e i livelli di LH nel plasma fino a 24 ore dalla somministrazione della 8-prenilnaringenina. Si è visto che le concentrazioni plasmatiche di 8-prenilnaringenina aumentavano notevolmente a tutte e tre le dosi usate, suggerendo un valido assorbimento e un marcato ricircolo enteroepatico della sostanza. Circa il 30% della dose somministrata si ritrovava nelle feci e nell’urina fino a 48 ore dopo la sua somministrazione. La C(max) e la AUC (0-48 ore) mostravano una linearità di dose con ratio di 1:4,5:13,6 (C max) e di 1:5,2:17,1 (AUC). La dose di 750 mg riduceva i livelli plasmatici di LH del 16,7%. Non sono stati osservati eventi avversi significativi per nessuno dei dosaggi utilizzati. Lo studio indica che dosi anche elevate di 8-prenilnaringenina sono molto ben tollerate e che questa sostanza viene rapidamente ed efficientemente assorbita a livello intestinale, con un forte ricircolo enteroepatico. La dose maggiore di 8-prenilnaringenina ha anche inibito significativamente i livelli plasmatici di LH, dimostrando in tal modo la sua azione estrogenosimile (18).

EFFETTI  COLLATERALI: a dosi elevate possono verificarsi epigastralgie con nausea, stordimento, fenomeni diarroici e turbe mestruali nelle donne.

CONTROINDICAZIONI: Non va usato qualora vi siano controindicazioni all'uso di sostanze ad azione estrogenica. Non è consigliabile in gravidanza e durante l’allattamento.

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE: non note.

DATI TOSSICOLOGICI: Uno studio nel ratto ha valutato la tossicità della frazione polifenolica estratta dalle foglie del luppolo dopo 14, 30 e 90 giorni e la sua eventuale mutagenicità. I test di tossicità in acuto e in cronico sono risultati completamente negativi e la DL50 era superiore a 2 g/kg. I test di mutagenicità mostravano una debole azione mutagena solo alla dose di 5000 mug/piastra. Lo studio indica che la frazione polifenolica del luppolo ha una buona sicurezza di uso sia in acuto sia in cronico (22).
Lo xantoumolo è il più abbondante flavonoide prenilato del luppolo e può avere azione antitumorale. In questo studio è stato indagato l’effetto antigenotossico dello xantoumolo in cellule di epatoma umano HepG2. Si è visto che lo xantoumolo non era né citotossico né genotossico a concentrazioni inferiori a 10 muM, mentre a concentrazioni pari o inferiori a 0,01 muM svolgeva azione protettiva contro i procarcinogeni benzopirene e 2-amino-3-metilimidazo[4,5-f]crinolina. In cellule esposte sia allo xantoumolo sia al tert butil idroperossido, un donatore di ROS, lo xantoumolo non aveva effetti protettivi contro il danno ossidativo e neppure azione scavenger contro i radicali 1,1-difenil-2-picrilidrazilici. D’altro canto le cellule pretrattate con lo xantoumolo mostravano meno danni al DNA, indicando che la sua azione protettiva era mediata attraverso l’induzione dei meccanismi di difesa cellulare contro lo stress ossidativo. Siccome lo xantoumolo è un inibitore del citocromo P450 e un induttore della NAD(P)H chinone reduttasi, è possibile che questa sostanza agisca inibendo l’attivazione dei procarcinogeni e/o stimolando l’azione degli enzimi detossicanti, confermando la sua azione antigenotossica (23).

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