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1 - 2 » - Data ultima revisione 02-12-2009

Azione rimineralizzante. Studi in vitro e nell’animale: la genisteina data per os ad un gruppo di ratti per un periodo di 6 settimane riduce l’osteoporosi in questi animali, con particolare efficacia sul tessuto osseo trabecolare, che è più sensibile di quello corticale al calo estrogenico tipico della menopausa. Ciò significa che la genisteina agisce come un agonista sui recettori estrogenici del tessuto osseo.
La sua azione sugli osteoblasti del ratto in vitro è simile a quella dell’estradiolo, con netto aumento della fosfatasi alcalina. In questi studi non sono stati osservati effetti collaterali sull’utero.
Gli osteoclasti dipendono in buona parte dall’attività della tirosin-chinasi. La genisteina, che è un inibitore di questo enzima, è stata testata in vitro su osteoclasti di pollo. Essa ha dimostrato di non inibire la popolazione osteoclastica dell’osso, ma di ridurre in modo significativo la sintesi proteica in queste cellule e soprattutto la loro secrezione di acidi, con forte diminuzione del trasporto degli acidi nelle vescicole citoplasmatiche di queste cellule.
Ratti ovariectomizzati che ricevevano 30 mol/die di genisteina mostravano aumento del peso del femore del 12% rispetto ai controlli dopo 90 giorni di terapia. L’effetto della daidzeina e della daidzina su questi parametri pare essere molto inferiore. Negli animali che ricevevano la soia i livelli ematici di fosfatasi alcalina erano maggiori di quelli trattati con l’estrogeno, e ciò potrebbe significare che le proteine di soia non inibiscono il turnover dell’osso così come fanno gli estrogeni.
Uno studio in vitro ha valutato l’effetto della daidzeina sugli osteoblasti di ratto. Queste cellule erano incubate con daidzeina a concentrazioni variabili tra 2 e 50 microM. Si è notato che la daidzeina aumentava la mobilità degli osteoblasti, l’attività della fosfatasi alcalina e la sintesi di osteocalcina di circa 1,5 volte. Inoltre la dadzeina aumentava di circa 5 volte la sintesi della bone morphogenetic protein (BMP), tipica degli osteoblasti maturi e ben funzionanti. Questi dati indicano che la daidzeina favorisce l’attività degli osteoblasti e l’evoluzione di queste cellule allo stadio maturo.
Uno studio ha valutato l’effetto dell’aggiunta di genisteina alla dose di 1mg, 5 mg. e 25 mg/die per 21 giorni in ratti ovariectomizzati. Si è notato che la genisteina riduceva in modo significativo il calo della massa ossea e del volume dell’osso trabecolare e contemporaneamente aumentava i livelli plasmatici di osteocalcina e il numero di osteoblasti nella tibia di questi animali, ma non è stata in grado di ridurre il numero degli osteoclasti. Tali effetti si manifestavano solo alle dosi di 5 e di 25 mg, ma non a quella di 1 mg. Ciò potrebbe significare che questa sostanza stimola la formazione di nuovo osso, senza inibire la distruzione di quello già esistente. In ciò pare differire dagli estrogeni, che causano soppressione del turnover osseo con riduzione del numero degli osteoblasti, degli osteoclasti e dei livelli ematici di osteocalcina.
Uno studio nel ratto ha indagato se la somministrazione contemporanea di FOS e di isoflavoni potesse migliorare l’effetto di questi ultimi sull’osso. Gli animali venivano in parte operati e in parte ovariectomizzati e poi nutriti con una dieta priva di isoflavoni o con una dieta contenente dosi crescenti di isoflavoni pari a 10, 20, 40 e 80 microg/g di peso corporeo. I FOS erano dati a tutti i gruppi di ratti. Si è visto che gli isoflavoni proteggevano l’osso a partire dalla dose di 20 microg/g, mentre solo la dose più elevata mostrava un modesto effetto uterotrofico. La BMD femorale era significativamente aumentata dagli isoflavoni a partire dalla dose di 20 microg/g. L’aggiunta dei FOS migliorava l’effetto degli isoflavoni sulla BMD e sulle proprietà meccaniche dell’osso. Si può dire che gli isoflavoni ostacolano la perdita minerale dell’osso e aumentano la BMD a livello femorale nel ratto ovariectomizzato a partire dalla dose di 20 microg/g, e che tale effetto è amplificato dalla contemporanea somministrazione di FOS, forse anche per un miglioramento della biodisponibilità degli isoflavoni indotto dai FOS (82).
Uno studio nel ratto ha esaminato il ruolo degli isoflavoni nella perdita di massa ossea tipica della menopausa. Sono stati usati ratti ovariectomizzati o normali divisi in  4 gruppi: 1)controlli, 2)ovariectomizzati, 3)ovariectomizzati trattati con 6,25 g/kg. Di estratto di soia e 4) ovariectomizzati trattati con 4 mg/kg/die di 17 beta estradiolo. Si è visto che l’ovariectomia riduceva riduceva la densità minerale ossea a livello femorale e vertebrale, il contenuto minerale osseo e il peso dell’utero e invece aumentava il peso corporeo, la fosfatasi alcalina e la fosfatasi acida tartrato resistente (TRAP). La supplementazione con gli isoflavoni preveniva il calo della densità ossea e del contenuto minerale osseo in modo simile all’estradiolo, ma quest’ultimo era più efficace degli isoflavoni nel ridurre la fosfatasi alcalina e la TRAP e nell’aumentare il peso dell’utero (83).
La daidzeina viene metabolizzata nell’organismo umano e animale a equolo, che ha un’azione estrogenica maggiore del composto di partenza. L’obiettivo di questo studio era quello di determinare gli effetti della daidzeina in associazione col calcio sulla densità ossea a livello vertebrale e femorale in ratti ovariectomizzati. Gli animali erano divisi in 6 gruppi: 1) dieta + 2 g./kg di Ca, 2) dieta + 25 g./kg di Ca, 3) dieta + 2g/kg di Ca + 200 mg./kg di daidzeina, 4) dieta + 25 g/kg di Ca + 200 mg./kg di daidzeina, 5) dieta + 2g/kg di Ca + 100 mg/kg. di daidzeina e 6) dieta + 25 g/kg di Ca + 100 mg/kg. di daidzeina. I ratti a dieta 4 mostravano un mantenimento della BMD e della resistenza biomeccanica dell’osso, con un moderato ma significativo (p<0,05) vantaggio rispetto agli animali a dieta 2. I ratti a dieta 3 avevano una BMD maggiore (p<0,05) di quelli a dieta 1, ma la daidzeina da sola  non era in grado di preservare l’osso trabecolare. Tutti i ratti che ricevevano daidzeina producevano equolo, senza l’insorgenza di alcun effetto uterotrofico. Sia la daidzeina sia il calcio ostacolavano l’aumento dell’interleuchina 1beta osservata negli animali del gruppo placebo. Lo studio indica che la somministrazione di daidzeina e di calcio mantiene la BMD femorale e vertebrale e migliora la resistenza biomeccanica dell’osso (93).
Uno studio nel ratto ha indagato l’azione della genisteina sui geni che regolano il metabolismo dell’osso. Gli animali venivano ovariectomizzati e, 7 giorni dopo l’operazione, ricevevano per via intraperitoneale la genisteina alle dosi di 0,1 o 0,5 o 1,5 o 3,0 mg/die oppure il 17 beta estradiolo alla dose di 0,03 mug/die per 1 mese. Un gruppo di ratti non ovariectomizzati serviva come controllo. Si è visto che gli animali ovariectomizzati mostravano un netto calo della BMD rispetto a quelli di controllo e che la genisteina e l’estradiolo annullavano quasi totalmente questo fenomeno. I livelli sierici di osteocalcina nei ratti ovariectomizzati e trattati con isoflavoni erano 1,6 volte maggiori rispetto agli animali ovariectomizzati non trattati. Il trattamento con la genisteina causava la up-regulation di 38 geni (ad esempio la protein chinasi mitogeno attivata 10) e la down-regulation di 18 geni (ad esempio la metalloproteinasi di matrice 13) implicati nel metabolismo osseo. Lo studio indica che l’effetto protettivo della genisteina sull’osso dipende in buona parte dal suo effetto su tutta una serie di geni attivi sul metabolismo osseo (recettore calciotropico, citochine, fattori di crescita e proteine ossee di matrice) (114).
Uno studio nel ratto ha valutato se la combinazione della soia con una dieta ricca di calcio fose più efficace nel proteggere l’osso del calcio o degli isoflavoni da soli. Gli animali venivano ovariectomizzati e nutriti con i tipi di dieta seguenti: 1)2,5% di calcio e 20% di caseina, 2) 0,2% di calcio e 20% di proteine di soia, 3) 2,5% di calcio e 20% di proteine di soia e 4) gruppo di controllo non ovariectomizzato con 0,2% di calcio e 20% di caseina per 2 mesi. Si misurava la BMD a livello femorale e vertebrale pre e post trattamento. Si è notato che, al termine dello studio, gli animali del gruppo 3 avevano una BMD significativamente superiore (p<0,05) a tutti gli altri gruppi a livello vertebrale ma non a livello femorale, con un valido effetto anche sulla citoarchitettura strutturale dell’osso. Lo studio indica che la combinazione di soia e alte dosi di calcio è più efficace del calcio da solo e della soia da sola nel mantenimento della BMD solo a livello vertebrale nel ratto (115).
Uno studio nel ratto ha valutato se le proteine di soia contenenti isoflavoni potessero ostacolare la perdita di BMD e di BMC e migliorare la microstruttura trabecolare dell’osso in ratti ovariectomizzati. Gli animali erano divisi in 6 gruppi: 1) controlli, 2) ovariectomizzati, 3) ovariectomizzati trattati con 17 beta estradiolo alla dose di 10 mug/kg due volte alla settimana, 4) ovariectomizzati trattati con proteine di soia senza isoflavoni, 5) ovariectomizzati trattati con proteine di soia capaci di fornire 3,55 mg di isoflavoni per g. di proteina e 6) ovariectomizzati trattati con proteine di soia capaci di fornire 7,1 mg di isoflavoni per g. di proteina e continuavano i trattamenti per 4 mesi. Al termine dello studio gli animali venivano sacrificati e si misuravano BMD, BMC e architettura microstrutturale dell’osso a livello delle vertebre lombari e della tibia. Si è visto che nessuno dei trattamenti utilizzati aveva effetti significativi sulla BMD e sull’architettura microstrutturale dell’osso a livello vertebrale, mentre le proteine ricche di isoflavoni aumentavano la BMD e la BMC a livello tibiale. Inoltre esse miglioravano l’architettura microstrutturale della tibia per quanto riguardava lo spessore delle trabecole, la loro separazione e il loro numero. Lo studio indica che le proteine di soia ricche di isoflavoni ma non quelle prive di isoflavoni hanno un’azione positiva a livello tibiale ma non vertebrale nel ratto (127).
Uno studio nel ratto ha esaminato l’effetto dei FOS sull’azione degli isoflavoni sull’osso in ratti ovariectomizzati. Gli animali tenevano una dieta povera di calcio per favorire gli effetti negativi sull’osso dell’ovariectomia per 3 mesi, al termine dei quali ricevevano una dieta arricchita con proteine di soia da sole oppure una dieta con proteine di soia + FOS oppure una dieta arricchita solo con FOS oppure una dieta priva di soia per ulteriori 4 mesi. Si misuravano la densità minerale ossea (BMD) e il contenuto minerale osseo (BMC) pre e post trattamento. Al termine dello studio gli animali venivano sacrificati e si prendevano frammenti ossei per un esame istologico degli stessi. Si è notato che i valori di BMD erano significativamente maggiori nei ratti trattati con la soia e con la soia + i FOS. I valori di BMC a livello tibiale aumentavano del 10% nel gruppo soia + FOS, del 6% nel gruppo soia da sola e del 4% nel gruppo FOS da soli. A livello delle vertebre lombari gli animali trattati con soia + FOS erano quelli con il maggior miglioramento dei valori di BMD e di BMC. Questa combinazione migliorava significativamente la microarchitettura ossea della tibia, aumentando il numero delle trabecole ossee, la loro densità e il loro orientamento. A livello delle vertebre lombari i miglioramenti nella microarchitettura ossea erano assai più sfumati ma comunque presenti, mentre a livello femorale tali miglioramenti erano quasi inapparenti. Lo studio indica che una dieta arricchita con soia + FOS è quella che garantisce il massimo miglioramento della BMD, della BMC e della microarchitettura dell’osso a livello tibiale e vertebrale (140).
Studi nel ratto maschio indicano che la soia può prevenire il calo della BMD dovuta all’orchiectomia, probabilmente a causa di un effetto positivo sulla microarchitettura dell’osso e sulla sua neoformazione. In questo studio è stato quindi esaminato l’effetto degli isoflavoni di soia sulla microarchitettura ossea a livello femorale e sull’espressione dei geni correlate con l’osteoformazione nel ratto orchiectomizzato. Gli animali erano nutriti con una dieta priva di isoflavoni o con una dieta capace di fornire 600 o 1200 mg/kg/die di queste sostanze per 180 giorni. Si è visto che la dose maggiore di isoflavoni e un poco meno anche quella minore erano in grado di ostacolare il calo del volume e del numero delle trabecole ossee e di favorire il loro orientamento lungo gli assi di forza. Questi effetti degli isoflavoni di soia erano accompagnati da un aumento nei livelli di mRNA specifici per la fosfatasi alcalina, per il collageno tipo I e per l’osteocalcina, tutte sostanze associate all’osteoformazione. Lo studio indica che gli isoflavoni di soia possono esercitare un’azione protettiva sull’osso del ratto maschio dopo orchiectomia grazie ad un aumento dell’osteoformazione (144).
Uno studio nel ratto ha valutato l’effetto degli isoflavoni di soia sulla struttura ossea. Gli animali ovariectomizzati ricevevano per os 135 mg/kg/die di isoflavoni di soia o un placebo per 3 mesi, al termine dei quali si effettuava un prelievo di osso per gli opportuni esami. In un altro esperimento le cellule osteoprogenitrici UMR106 erano messe a contatto o meno con gli isoflavoni di soia per valutare gli effetti di questi ultimi su di esse. Si è visto che nei ratti trattati con gli isoflavoni il contenuto proteico dell’osso era significativamente maggiore, e così pure il contenuto osseo di  ceneri totali e Ca (p<0,05), mentre la densità ossea e il contenuto di fosforo non si modificavano apprezzabilmente. Nei ratti trattati col placebo il quantitative di beta e gamma cristallina, due proteine ossee, calava significativamente, ma tendeva a ritornare a valori normali negli animali che ricevevano gli isoflavoni. Per quanto riguarda le cellule osteoprogenitrici la loro proliferazione, l’attività della fosfatasi alcalina, l’osteocalcina e i Ca erano maggiori nelle cellule esposte agli isoflavoni di soia (p<0,05). Lo studio indica che gli isoflavoni di soia aumentano il contenuto proteico dell’osso e l’attività delle cellule progenitrici ossee nel ratto (145).
Uno studio nel ratto ha valutato l’effetto dell’equolo a livello osseo sia fornendo questa sostanza attraverso la dieta sia stimolandone la formazione nel grosso intestino somministrando FOS o Lactobacillus casei assieme col suo precursore daidzeina e anche confrontando i risultati con quelli ottenibili con la genisteina. Gli animali venivano ovariectomizzati e divisi in 6 gruppi: 1) dieta di controllo, 2) stessa dieta + genisteina, 3) stessa dieta + daidzeina, 4) stessa dieta + equolo, 5) stessa dieta + daidzeina + FOS e 6) stessa dieta +  daidzeina + Lactobacillus casei. Durata dello studio 3 mesi. Si è visto che nei gruppi 2, 3 e 4 vi era un significativo aumento della BMD rispetto al gruppo 1 a livello femorale, e che tale effetto era significativamente maggiore nel gruppo 5 rispetto ai gruppi 2, 3 e 4, mentre nel gruppo 6 l’effetto era simile a quello dei gruppi 2, 3 e 4. Lo studio indica che gli isoflavoni da soli e l’equolo hanno azione antiosteoporotica nel ratto, che viene ulteriormente potenziata dall’aggiunta dei FOS (151).
Uno studio nel ratto ha valutato l’effetto degli isoflavoni di soia sulla formazione ossea in ratti in fase di crescita. Essi ricevevano per os gli isoflavoni daidzeina o genisteina o placebo per 1 mese, eseguendo la misurazione della BMD pre e post trattamento. Si è visto che i ratti maschi del gruppo daidzeina avevano un maggiore aumento della BMD rispetto agli altri, mentre i ratti femmina dello stesso gruppo avevano una BMD inferiore a quella registrata nelle femmine del gruppo genisteina. La neoformazione ossea era maggiore nei maschi dei gruppi daidzeina e genisteina rispettivamente rispetto alle femmine. Lo studio indica che l’effetto osteoformativo degli isoflavoni è maggiore nei ratti maschi rispetto ai ratti femmina in fase di crescita (162).
Uno studio nel ratto ha valutato l’effetto dell’equolo sulla densità minerale ossea (BMD) e sui markers di rimodellamento osseo in ratti ovariectomizzati e lo ha paragonato a quello dell’estradiolo. Gli animali ricevevano una dieta priva di soia addizionata con estradiolo benzoato alla dose di 10 mg/kg o con equolo alla dose di 400 mg/kg per 6 settimane, misurando pre e post trattamento la BMD a livello della tibia e delle vertebre lombari e i markers di rimodellamento osseo nel sangue. Si è visto che l’equolo riduceva il peso corporeo e aveva una lieve azione uterotrofica, con effetti simili a quelli dell’estradiolo, ma non aveva effetti sulla BMD a livello tibiale, dove invece l’estradiolo agiva significativamente. A livello delle vertebre lombari l’equolo non solo attenuava la perdita di osso trabecolare  ma ne incrementava anche la densità in modo simile a quello dell’estradiolo. A livello dell’osso corticale invece sia l’equolo sia l’estradiolo avevano scarsissimi effetti, soprattutto perché l’osso corticale è assai poco influenzato dall’ovariectomia. I livelli plasmatici di osteocalcina e di collageno tipo I non venivano ridotti dall’equolo, mentre l’estradiolo li faceva calare significativamente. Lo studio indica che l’equolo ha un effetto abbastanza limitato sull’osso del ratto ovariectomizzato (170).
Uno studio nel ratto ha verificato se l’ingestione di isoflavoni prima dell’ovariectomia potesse ostacolare la perdita di massa ossea indotta dall’ovariectomia stessa. Gli animali ricevevano un placebo oppure gli isoflavoni alla dose di 25 mg/die per 1 mese prima dell’ovariectomia e poi dopo di essa una dieta senza isoflavoni (gruppo C) oppure dopo l’ovariectomia ancora la stessa dieta per altri 2 mesi (gruppo D). Al termine dello studio gli animali venivano sacrificati misurando la densità ossea a livello delle vertebre lombari, l’istologia dell’osso e i markers di neoformazione e di riassorbimento osseo. Come previsto l’ovariectomia riduceva significativamente la BMD, il che non era prevenuto dall’ingestione preoperatoria degli isoflavoni. Invece la continuazione dell’assunzione degli isoflavoni anche dopo l’ovariectomia per 2 mesi (gruppo D) riduceva significativamente la perdita di massa ossea. Lo studio indica che l’assunzione cronica degli isoflavoni anche e soprattutto dopo l’ovariectomia può attenuare gli effetti negativi di quest’ultima a livello osseo nel ratto (174).
Uno studio nel ratto ha valutato l’effetto di un’esposizione precoce e prolungata nel tempo agli isoflavoni sull’osso. Sono stati utilizzati animali di sesso femminile alimentati con una dieta standard o con la stessa dieta ma arricchite con 0,87 mg/g di isoflavoni di soia. Dopo 1 mese le ratte venivano fecondate ed esposte alle diete suddette per tutta la gestazione e l’allattamento. I nuovi nati di sesso femminile dovevano continuare l’esperimento con l’una o l’altra dieta per 2 anni, al termine dei quali venivano sacrificati per valutare la BMD  a livello femorale e l’istologia del femore. Si è visto che le ratte nate da madri nutrite con la dieta ricca di isoflavoni e poi alimentate per 2 anni con la stessa dieta avevano un peso corporeo maggiore e una maggiore massa grassa. La loro BMD raggiungeva il valore di picco tra il sesto e il dodicesimo mese, valore che era significativamente maggiore di quello delle ratte non esposte agli isoflavoni (p<0,05). Lo studio indica che un’esposizione prenatale, perinatale e postnatale agli isoflavoni di soia aumenta la BMD nella vita adulta nel ratto di sesso femminile (180).
Uno studio nel ratto ha valutato l’effetto della genisteina sull’osteoporosi paragonato a quello dell’estradiolo e del raloxifene. Gli animali venivano ovariectomizzati e poi ricevevano 1)genisteina a dosi comprese tra 1 e 10 mg/kg oppure 2)alendronato a dosi comprese tra 0,003 e 0,03 mg/kg) oppure 3)raloxifene a dosi comprese tra 0,05 e 0,5 mg/kg) oppure 17 beta estradiolo a dosi comprese tra 0,003 e 0,3 mg/kg per 3 mesi. Si misuravano la BMD e la BMC e la fosfatasi alcalina, il C telopeptide, l’osteoprotegerina e il soluble receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand (sRANKL) pre e post terapia. Si prelevava anche il femore per esaminarne l’istologia. Si è notato che alla dose di 10 mg/kg la genisteina aumentava significativamente la BMD (p<0,0001) e la BMC (p<0,01), migliorando anche la resistenza del femore agli stress meccanici e la qualità della trabecolatura ossea, aumentando significativamente i livelli di fosfatasi alcalina e di osteoprotegerina (p<0,001) e riducendo quelli di C-telopeptide e di sRANKL. Lo studio indica che la genisteina ostacola l’osteoporosi nel ratto ovariectomizzato (186).
Uno studio nel ratto ha valutato se l’equolo o la genisteina, in paragone all’estradiolo, potessero migliorare la riparazione della frattura della metafisi tibiale in ratti ovariectomizzati da 10 settimane e dunque osteoporotici. Si è visto che sia l’estradiolo sia l’equolo miglioravano significativamente l’elasticità della formazione del callo osseo. L’effetto dell’estradiolo era più anabolico di quello dell’equolo soprattutto a livello dell’osso trabecolare. La genisteina aveva effetti modesti sull’elasticità della formazione del callo osseo e riduceva ulteriormente la struttura dell’osso trabecolare. L’estradiolo e l’equolo miglioravano la riparazione della frattura, mentre la genisteina tendeva a rallentare la riparazione della frattura. Lo studio indica che l’estradiolo e l’equolo, ma non la genisteina, migliorano la formazione del callo osseo e la struttura trabecolare dell’osso in ratti osteoporotici (200).
Uno studio nel ratto ha paragonato l’effetto della genisteina (5 mg/kg) sull’osso a quello di estradiolo (0,1 mg/kg) e raloxifene (5 mg/kg) somministrati per 1 mese a ratti ovariectomizzati. Si misuravano la BMD, la BMC, l’aspetto istologico e le proprietà biomeccaniche dell’osso e l’effetto di queste sostanze sugli osteoclasti e sugli osteoblasti. Come previsto l’ovariectomia causava una riduzione della BMD, della BMC e un’alterazione in senso peggiorativo delle proprietà biomeccaniche dell’osso. Il raloxifene, ma non  l’estradiolo e la genisteina, migliorava la mineralizzazione ossea. L’estradiolo normalizzava le proprietà biomeccaniche dell’osso, mentre la genisteina aumentava l’effetto deleterio del deficit estrogenico sulla robustezza dell’osso. Tutte e tre queste sostanze inibivano, in vitro, la formazione degli osteoclasti e riducevano l’espressione dell’mRNA specifico per il RANKL aumentando invece quella dell’mRNAspecifico per l’osteoprotegerina negli osteoblasti. La genisteina, ma non l’estradiolo e il raloxifene, riduceva la ratio dell’mRNA per la fosfatasi alcalina versus quello della ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 negli osteoblasti. Lo studio indica che l’estradiolo, il raloxifene e la genisteina hanno azione diverse sull’osso del ratto ovariectomizzato (207).
Uno studio nel ratto ha valutato l’effetto della genisteina e di un estratto di soia sull’architettura tridimensionale dell’osso e sull’espressione dei geni osteospecifici in animali ovariectomizzati. Essi ricevevano la genisteina o l’estratto di soia assieme al cibo in associazione o meno con il 17 beta estradiolo per 5 settimane, misurando la microarchitettura dell’osso e l’espressione dei geni pre e post trattamento. Si è visto che sia la genisteina sia l’estratto di soia prevenivano parzialmente l’aumento del peso corporeo causato dall’ovariectomia senza alterare il peso dell’utero. L’estratto di soia ma non la genisteina preservava significativamente la microarchitettura dell’osso, il suo volume e la struttura delle trabecole ossee nella metafisi prossimale della tibia. La genisteina riduceva l’espressione del receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand (RANKL), dell’anidrasi carbonica II e della catepsina K e aumentava la ratio osteoprotegerina:espressione dell’mRNA specifico per il RANKL nella testa della tibia. L’estratto di soia sopprimeva l’aumento della fosfatasi alcalina indotto dall’ovariectomia ma non alterava l’espressione dei geni osteospecifici nella tibia. Lo studio indica che un estratto di soia è più efficace della genisteina pura nel migliorare la microarchitettura trabecolare dell’osso tibiale nel ratto ovariectomizzato (215).

Azione rimineralizzante. Studi clinici.
Un gruppo di 66 donne in menopausa apparentemente sane ricevevano 40 g./die di proteine di soia, corrispondenti a 1,4 mg di isoflavoni totali per g. di proteine di soia ingerite per 6 mesi. Al termine dello studio in doppio cieco la mineralometria ossea evidenziava aumento statisticamente significativo (p<0,05) del contenuto minerale e della densità dell’osso nelle vertebre lombari, nel femore e nel bacino (5).
In un altro studio clinico controllato 65 donne in post menopausa assumevano per os 40 g. di proteine di soia al giorno per 9 mesi, dopodiche esse ritornavano all’alimentazione normale per 6 mesi. Veniva eseguita la mineralometria ossea prima del trattamento, dopo 3 mesi, alla fine dei 9 mesi e infine al termine dei 6 mesi di wash out. È stato dimostrato che dopo 9 mesi di trattamento i valori della mineralometria erano aumentati in modo statisticamente significativo (p<0,05), mentre al termine dei 6 mesi di non trattamento i valori erano superiori, seppure in modo non significativo, a quelli di partenza ma inferiori a quelli ottenuti dopo 9 mesi di trattamento con soia per os. Anche i livelli dei marker urinari del riassorbimento osseo quali la D-piridinolina e il NTx erano significativamente diminuiti già dopo 3 mesi di trattamento con le proteine di soia (9).
Un gruppo di 154 donne affette da osteoporosi postmenopausale di grado moderato è stato seguito per 10 anni tenendole a dieta libera ricca di verdure, valutando periodicamente l'escrezione urinaria di genisteina, daidzeina, equolo ed enterolattone e la mineralometria ossea con metodo a singolo raggio fotonico. Al termine della sperimentazione non sono stati osservati effetti protettivi sull'osso, anche se i livelli urinari di isoflavoni erano di discreta entità (13B).
Un gruppo di donne nella fase iniziale della menopausa è stato diviso in tre sottogruppi, che ricevevano uno una dieta ricca di isoflavoni, un altro una dieta povera in isoflavoni e un terzo una dieta priva di isoflavoni per un periodo di 24 settimane. La valutazione era fatta ricorrendo alla mineralometria ossea a livello delle vertebre lombari, ai livelli urinari di N-telopeptidi e a quelli plasmatici di fosfatasi alcalina pre e post terapia. Si è visto che la densità minerale ossea e il contenuto minerale dell'osso non differivano tra i due gruppi trattati con soia, mentre vi era un calo significativo di entrambi i parametri nelle donne a dieta senza isoflavoni. Inoltre nelle donne dei due gruppi trattati con soia i livelli plasmatici di fosfatasi alcalina erano minori di quelli osservati nelle donne a dieta senza soia. Questi risultati indicano che gli isoflavoni di soia riducono la perdita di massa ossea a livello delle vertebre lombari in donne all'inizio della menopausa (17).
È stato fatto uno studio clinico controllato su 478 donne giapponesi in postmenopausa per valutare gli effetti del consumo cronico di isoflavoni sull’assetto lipidico e sulla densità ossea. La valutazione era fatta misurando i livelli plasmatici di colesterolo totale, colesterolo LDL, colesterolo HDL, trigliceridi, apolipoproteine e la densità ossea tramite mineralometria computerizzata a livello di L2 e L4. Le donne erano divise in due gruppi a seconda del momento di inizio della menopausa (da poco in menopausa o da più tempo in menopausa), e ciascuno di questi in quattro sottogruppi a seconda della quantità di isoflavoni ingeriti. Il valore medio globale di isoflavoni assunti quotidianamente era di 54,3 mg/die. Si è notato che vi era una leggera ma significativa riduzione del  colesterolo LDL (p<0,005) e una minor perdita di massa ossea (p<0,01), più evidente nelle donne che introducevano alte dosi di isoflavoni (45).
Uno studio clinico controllato ha arruolato 650 donne abitanti nella Cina meridionale, di età compresa tra i 19 e gli 86 anni, per valutare il loro introito giornaliero di isoflavoni di soia dovuto  all’alimentazione con un apposito questionario. La valutazione era fatta misurando la densità ossea a livello delle spine delle vertebre lombari tramite mineralometria ossea computerizzata. Nelle donne in postmenopausa quelle che assumevano dosi elevate di isoflavoni avevano una densità ossea significativamente (p<0,05) superiore e livelli plasmatici di paratormone, di osteocalcina e di N.telopeptide significativamente (p<0,05) minori rispetto a quelle che invece ne ingerivano in quantità modeste. Nelle donne in premenopausa invece non vi erano differenze significative nei suddetti parametri tra il gruppo che ingeriva con la dieta forti quantità di isoflavoni e quello che ne ingeriva in modeste quantità (47).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’influenza degli isoflavoni presenti nei cibi sull’osso in donne in menopausa, con un range di età compreso tra i 45 e i 74 anni. Le donne erano divise in gruppi a seconda dell’entità degli isoflavoni ingeriti con l’alimentazione. La valutazione era fatta tramite la mineralometria ossea computerizzata, con misurazione a livello delle vertebre lombari e del femore e tramite il dosaggio dei markers del turnover osseo come gli N-telopeptidi (N-Tx) e il pyridinium cross-links (PYR), che sono indici di riassorbimento e la fosfatasi alcalina che è un marker di neoformazione ossea. Si è visto che nelle donne con elevata ingestione di isoflavoni i livelli di N-Tx erano del 18% minori e la densità ossea era significativamente superiore rispetto alle donne con bassa ingestione di queste sostanze, indicando che gli isoflavoni di soia abbiano azione protettiva sull’osso nella donna in menopausa (49).
Uno studio clinico controllato ha arruolato 23 donne apparentemente sane in perimenopausa, cui venivano somministrati per os gli isoflavoni alla dose di 62 mg. o un placebo per 4 settimane. Si misurava l’escrezione urinaria degli isoflavoni, della piridinolina,della deossipiridinolina, del colesterolo totale e delle sue frazioni e dei trigliceridi al tempo 0 e dopo 2 e 4 settimane. L’escrezione urinaria degli isoflavoni aumentava progressivamente dopo 2 e 4 settimane, mentre vi era un significativo calo dei markers di riassorbimento osseo, del colesterolo totale e del colesterolo LDL nelle donne del gruppo verum rispetto a quelle del gruppo placebo (57).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto delle proteine di soia sui marker sierici ed urinari del metabolismo osseo in donne in postmenopausa, a seconda che fossero o meno in terapia ormonale sostitutiva. Sono state arruolate 71 donne, che assumevano per os 40 g. di proteine di soia o di latte vaccino per 3 mesi. Si è visto che nelle donne trattate con le proteine della soia vi era un aumento del fattore IGF-1, positivamente correlato con la neoformazione ossea, e una significativa diminuzione della deossipiridinolina urinaria, indice di riassorbimento osseo. Inoltre le donne che ricevevano le proteine del latte mostravano un aumento del 33% dell’escrezione urinaria di calcio, che non si verificava nelle donne trattate con le proteine di soia. Lo studio ha anche dimostrato che nelle donne in terapia ormonale sostitutiva gli effetti positivi delle proteine di soia erano molto più sfumati rispetto a quelle che non seguivano la suddetta terapia. Nello studio non sono stati registrati effetti collaterali degni di nota (62).
Uno studio clinico di tipo cross-sectional ha valutato l’effetto di una dieta ricca di isoflavoni in 454 donne cinesi in postmenopausa. La durata dello studio è stata di 12 anni. Le donne dovevano compilare un questionario alimentare validato, per indagare il loro consumo di cibi a base di soia ma anche quello di calcio e di proteine. La densità ossea era misurata tramite  mineralometria ossea computerizzata ogni 12 mesi. Si è notato che le differenze tra i vari quartili nei primi 4 anni di menopausa erano modeste, con un lieve vantaggio per la densità ossea nelle donne ad alto introito di isoflavoni. Invece a partire dal quinto anno di menopausa vi era un vantaggio significativo per le donne ad alto introito di isoflavoni nella densità ossea a livello trocanterico e vertebrale, le quali mostravano una densità ossea superiore a quelle con basso introito di isoflavoni compresa tra il +4 e il +8%. Tale differenza rimaneva significativa anche dopo aggiustamento per il peso corporeo. Questo studio dimostra che un’alta ingestione di isoflavoni può svolgere un’attività protettiva sulla perdita di massa ossea nella donna in menopausa, soprattutto a partire dal quarto anno dall’inizio della menopausa stessa (72).
Uno studio clinico controllato ha indagato se l’associazione tra la supplementazione con isoflavoni e il contenuto minerale dell’osso (BMC) potesse essere modificata dal numero di anni dall’inizio della menopausa, dal peso corporeo e dall’introito di calcio con l’alimentazione in donne cinesi in postmenopausa di età compresa tra i 48 e i 62 anni. Sono state arruolate 203 donne trattate con un placebo (0 isoflavoni + 500 mg di calcio), dose media (isoflavoni 40 mg/die  + calcio 500 mg) e dose alta (isoflavoni 80 mg/die  + calcio 500 mg). Si misuravano la BMC e la BMD tramite mineralometria ossea computerizzata a livello sia vertebrale sia femorale al tempo 0 e dopo 12 mesi. Si conducevano analisi stratificate degli anni dall’inizio della menopausa, del peso corporeo e dell’introito di calcio per valutare se le associazioni tra la supplementazione di isoflavoni e i cambiamenti della BMC fossero modificate da questi fattori. Sia le analisi univariate sia quelle multivariate mostravano un effetto favorevole significativo della supplementazione di isoflavoni sui cambiamenti della BMC a livello vertebrale e femorale in donne in menopausa da almeno 4 anni, con minore peso corporeo o con basso introito di calcio. Lo studio dimostra che l’effetto positivo degli isoflavoni sull’osso è più marcato in donne in menopausa da un certo tempo, con minore peso corporeo e minore introito di calcio (84).
Uno studio clinico controllato ha indagato se la somministrazione di isoflavoni di soia avesse effetti benefici sulla densità minerale ossea (BMD) misurata con mineralometria dual energy X ray (DEXA). Sono state arruolate 81 donne in menopausa divise in tre gruppi: 1) estratto di soia con 50 mg. di isoflavoni totali per cps alla dose di 2 cps/die, 2) capsule contenenti vitamina C (25 mg) e vitamina E (5 mg) e 3) placebo per 1 mese per 6 mesi. Al termine della sperimentazione solo le donne del gruppo 1 mostravano un aumento della BMD statisticamente significativo (p<0,05) e una riduzione dei depositi di grasso ancora più significativa (p<0,001), mentre l’indice di massa corporea era leggermente ma significativamente diminuito (p<0,05). Lo studio indica che gli isoflavoni di soia possono aumentare la BMD e ridurre i depositi di grasso in donne in menopausa (104).
Uno studio clinico di popolazione ha esaminato il rapporto tra il consumo di soia e il rischio di fratture in 24403 donne cinesi in menopausa. Si esaminava l’introito giornaliero di soia tramite un apposito questionario validato e si esaminavano i risultati dopo due anni. Al termine di questo periodo sono state registrate 1770 fratture post-traumatiche. Dopo aggiustamento per età, fattori di rischio di osteoporosi, condizioni socioeconomiche e alimentazione il rischio relativo (95% dell’intervallo di confidenza) di fratture era di 1.00, 0.72 (0.62-0.83), 0.69 (0.59-0.80), 0.64 (0.55-0.76), 0.63 (0.53-0.76) tra i quintili delle persone coinvolte (p<0,001 per il trend). L’associazione inversa era più pronunciata tra le donne all’inizio della menopausa. I rischi relativi multivariati (95% dell’intervallo di confidenza) di fratture comparando i due quintili estremi erano di 0,52 (o,38-0,70) per le donne in menopausa da non più di 10 anni versus 0,71 (0,56-0,89) per quelle in menopausa da più di 10 anni. Lo studio indica che il consumo di soia può ridurre il rischio di fratture nelle donne in menopausa, in particolare in quelle nel primo decennio della menopausa stessa (116).
Uno studio clinico controllato ha indagato se le proteine di soia preservassero la densità minerale ossea (BMD) sia nella donna sia nell’uomo. Sono stati arruolati 145 soggetti di entrambi i sessi, di età compresa tra 50 e 80 anni, che dovevano bere una bevanda a base di soia capace di fornire 83 mg/die di isoflavoni (45,6 mg di genisteina e  31,7 mg di daidzeina) o un placebo per 1 anno. Si misurava la BMD a livello dell’anca e delle vertebre lombari pre e post terapia. Al termine dello studio la BMD media di tutti i partecipanti era cresciuta dello 0,16%. Nelle donne l’aumento della BMD a livello vertebrale era maggiore che negli uomini (p<0,01). Nelle donne del gruppo verum l’aumento medio della BMD a livello vertebrale era dello 0,58%, mentre in quelle del gruppo placebo il calo della BMD era dell’1,84% (p<0,05). Negli uomini del gruppo verum l’aumento medio della BMD a livello vertebrale era dell’1,32%, mentre in quelli del gruppo placebo il calo della BMD era dello 0,31% (p<0,16). A livello dell’anca l’effetto positivo sulla BMD era pressochè analogo tra donne e uomini, con un guadagno dello 0,52% nel gruppo verum e un calo dello 0,13% in quello placebo (N.S.). Lo studio indica che le proteine di soia ricche di isoflavoni mostrano un moderato beneficio sulla BMD a livello vertebrale ma non a livello dell’anca, più evidente nelle donne che negli uomini (133).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto del cammino e degli isoflavoni di soia sulla perdita di massa ossea a livello del femore e del triangolo di Ward, sul metabolismo lipidico e sulla massa grassa in donne giapponesi in postmenopausa. Sono state arruolate 136 donne in menopausa da almeno 5 anni, che ricevevano per os i seguenti trattamenti: 1) placebo, 2) cammino per 45 minuti al giorno + placebo, 3) isoflavoni di soia alla dose di 75 mg/die e 4) cammino per 45 minuti al giorno + isoflavoni di soia alla dose di 75 mg/die per 1 anno. Si misuravano pre e post terapia i seguenti parametri: BMD, massa grassa, assetto lipidico e livelli plasmatici ed urinari di isoflavoni. Si è visto che nei gruppi 2, 3 e 4 vi era un significativo calo della massa grassa e un significativo incremento del colesterolo HDL. Un significativo aumento della BMD si notava solo a livello del triangolo di Ward nei gruppi 2, 3 e 4. nel gruppo 4 l’aumento della BMD era superiore a quello osservato negli altri gruppi. Non sono stati osservati evidenti effetti avversi. Lo studio indica che la combinazione degli isoflavoni e del cammino ha un effetto positivo sulla BMD maggiore di quello ottenibile con l’esercizio fisico o con gli isoflavoni da soli, senza causare effetti collaterali rilevanti (134).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto delle proteine isolate di soia contenenti isoflavoni sul riassorbimento osseo tipico della donna in menopausa. Sono state arruolate 13 donne in menopausa da circa 6 anni, che assumevano per os 43 g/die di proteine di soia contenenti o 0 o 97,5 o 135,5 mg di isoflavoni totali per 3 mesi. Si misuravano i livelli plasmatici degli isoflavoni e dei principali markers di osteodistruzione e si eseguiva la valutazione della fissazione del Ca41 nell’osso tramite un acceleratore di massa. Si è visto che i livelli plasmatici di isoflavoni erano tanto maggiori quanto maggiore era la dose ingerita, senza peraltro osservare modificazioni significative di N-telopeptidi del collageno tipo I (NTx), dell’osteocalcina e del turnover osseo misurato attraverso la fissazione del Ca41. Lo studio indica che le proteine di soia contenenti isoflavoni anche alla dose di 135,5 mg/die di isoflavoni forniti non influivano apprezzabilmente sul riassorbimento osseo tipico della donna in menopausa (146).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto delle proteine di soia e di un moderato esercizio fisico sul turnover osseo e sulla BMD in donne in menopausa. Sono state arruolate 61 donne, che assumevano per os le proteine di soia o un placebo per 9 mesi, misurando il telopeptide C terminale del collageno tipo I (marker di riassorbimento osseo), la fosfatasi alcalina (marker di neoformazione ossea) e la BMD pre e post terapia. Al termine dello studio le proteine di soia riducevano il telopeptide C terminale del collageno tipo I del 13,3% (p<0,02) e la fosfatasi alcalina del 4,7% (p<0,02) rispetto al placebo. L’esercizio fisico riduceva anch’esso il telopeptide C terminale del collageno tipo I del 12,4% (p<0,04) ma non aveva effetti sulla fosfatasi alcalina. Né le proteine di soia né l’esercizio fisico modificavano la BMD in modo significativo, mentre la BMD stessa migliorava in modo significativo (p<0,05) nelle donne in soprappeso. Lo studio indica che nella donna in menopausa le proteine di soia riducevano il turnover osseo ma non modificavano la BMD, che l’esercizio fisico moderato aveva un certo effetto sul turnover osseo ma non sulla BMD e che l’addizione di proteine di soia ed esercizio fisico non migliorava il turnover osseo e la BMD più di ciascuno di essi preso isolatamente (152).
L’equolo è un metabolita della daidzeina più attivo della sostanza di origine, e i livelli di equolo possono variare notevolmente tra i vari individui anche a parità di isoflavoni ingeriti. In questo studio clinico controllato è stato valutato se gli effetti degli isoflavoni sull’osso e sulla massa grassa fossero correlati con i livelli individuali di equolo. Sono state arruolate donne giapponesi in menopausa, che dovevano assumere per os 75 mg/die di isoflavoni o un placebo per 1 anno, misurando pre e post terapia i livelli plasmatici di isoflavoni, di equolo, la BMD e la massa grassa. Al termine dello studio i soggetti equolo produttori del gruppo verum mostravano un evidente incremento dei livelli di equolo, il che non si verificava nei soggetti non equolo produttori. La BMD a livello femorale era di - 2,28% nei non produttori di equolo e di -0,46 nei produttori di equolo (p<0,05). I soggetti equolo produttori mostravano anche una maggiore e significativa riduzione della massa grassa (p<0,05) rispetto ai non produttori. Lo studio indica che l’effetto protettivo degli isoflavoni sull’osso e di riduzione della massa grassa dipende dalla capacità dei soggetti riceventi di produrre equolo (157).
Uno studio clinico controllato ha valutato se il consumo per 1 anno di cibi ricchi di soia e quindi anche di isoflavoni potesse influire sulla BMD, sul metabolismo osseo e sui livelli ormonali plasmatici in donne all’inizio della menopausa. Sono state arruolate 237 donne, con età media di 53 anni, che dovevano consumare una quantità di cibi a base di soia capace di garantire l’ingestione quotidiana di 110 mg di isoflavoni totali per 1 anno, senza modificare il loro abituale stile di vita. Si misuravano la BMD femorale e vertebrale, i markers di neoformazione e di riassorbimento osseo, gli ormoni sessuali circolanti e i livelli plasmatici e urinari degli isoflavoni pre e post terapia. Al termine dello studio non sono state osservate variazioni statisticamente significative della BMD, dei markers di neoformazione e di riassorbimento osseo, mentre vi era un significativo incremento dei livelli plasmatici e urinari di isoflavoni. Non sono stati registrati effetti collaterali di alcun tipo. Lo studio indica che l’ingestione tramite cibi a base di soia di 110 mg/die di isoflavoni non modifica la massa ossea, il turnover osseo e gli ormoni sessuali circolanti (175).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto della genisteina sull’osso e la sua tollerabilità a livello mammario e uterino. Sono state arruolate 389 donne in menopausa affette da osteopenia, che ricevevano per os 54 mg/die di genisteina o un placebo associati al calcio e alla vitamina D3 alle dosi raccomandate dalle linee guida internazionali per 2 anni. Si misuravano la densità mammaria tramite mammografia, lo spessore della mucosa uterina e la BMD a livello femorale e vertebrale pre terapia, dopo 2 anni e dopo 3 anni. Si è visto che a nessuno degli intervalli suindicati si notavano alterazioni della densità mammaria e dello spessore della mucosa uterina. Si è anche notato che la genisteina aumentava la BMD in modo significativo a livello sia femorale sia vertebrale, riducendo nel contempo la piridinolina, il sRANKL e gli altri markers di attività osteoclastica e aumentando i markers di attività osteoblastica come IGF-1, B-ALP e OPG. Non sono stati registrati effetti collaterali evidenti. Lo studio indica che la genisteina ostacola l’osteoporosi postmenopausale senza causare modificazioni evidenti a carico dell’utero e della mammella (187).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto della soia più isoflavoni sulla densità minerale ossea (BMD) e sulla performance fisica in donne in menopausa. Sono state arruolate 203 donne, che ricevevano per os 25 g/die din proteine di soia senza isoflavoni oppure 25 g/die di proteine di soia con 90 mg di isoflavoni oppure 25 g/dien di proteine del latte per 2 anni. Si effettuava ogni 6 mesi una mineralometria ossea computerizzata per valutare la BMD a livello delle vertebre lombari e del collo del femore. Al termine dello studio si è notato che vi era una riduzione statisticamente significativa della BMD a livello sia vertebrale sia femorale in tutti  e tre i gruppi studiati, che era minore ma comunque presente nel gruppo trattato con le proteine di soia + isoflavoni. In tutti i gruppi si notava anche una evidente riduzione dell’attività fisica. Lo studio indica che le proteine di soia da sole o associate agli isoflavoni non prevengono la perdita di massa ossea tipica della menopausa e non migliorano l’attività fisica (201).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto della genisteina alla dose di 54 mg/die sui parametri ultrasonici a livello del calcagno e delle falangi del piede e sulla BMD in donne con osteopenia. Sono state arruolate 138 donne di età compresa tra i 49 e i 67 anni, che ricevevano per os la genisteina o un placebo per 2 anni. Si effettuava la valutazione delle condizioni ossee tramite la mineralometria ossea computerizzata a livello femorale e vertebrale e gli ultrasuoni a livello del calcagno e delle ossa falangee pre e post terapia. Si è visto che la genisteina aumentava significativamente la BMD a livello sia femorale sia vertebrale (p<0,001) e che essa incrementava anche la velocità degli ultrasuoni dipendente dall’ampiezza e la loro trasmissione ossea (p<0,001). Lo studio indica che la genisteina ostacola l’osteoporosi in donne con osteopenia e migliora in esse i parametri ultrasonici (202).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto della soia più isoflavoni sulla densità minerale ossea (BMD) e sulla performance fisica in donne in menopausa. Sono state arruolate 203 donne, che ricevevano per os 25 g/die di proteine di soia senza isoflavoni oppure 25 g/die di proteine di soia con 90 mg di isoflavoni oppure 25 g/die di proteine del latte per 2 anni. Si effettuava ogni 6 mesi una mineralometria ossea computerizzata per valutare la BMD a livello delle vertebre lombari e del collo del femore. Al termine dello studio si è notato che vi era una riduzione statisticamente significativa della BMD a livello sia vertebrale sia femorale in tutti  e tre i gruppi studiati, che era minore ma comunque presente nel gruppo trattato con le proteine di soia + isoflavoni. In tutti i gruppi si notava anche una evidente riduzione dell’attività fisica. Lo studio indica che le proteine di soia da sole o associate agli isoflavoni non prevengono la perdita di massa ossea tipica della menopausa e non migliorano l’attività fisica (208).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto del consumo cronico di una dieta ricca di soia o di isoflavoni sull’osso nella donna in postmenopausa. Sono state arruolate 131 donne di età superiore ai 60 anni, che ricevevano i seguenti trattamenti: 1)proteine di soia (18 g/die) + 105 mg/die di isoflavoni, 2)proteine di soia + placebo, 3)caseina + 105 mg/die di isoflavoni e 4)caseina + placebo per 1 anno. Si è visto che le proteine di soia e gli isoflavoni non modificavano significativamente la BMD, neppure nelle donne equolo produttrici, ma mantenevano costante la BMD rispetto al preterapia. Il placebo + caseina invece era caratterizzato da un significativo calo della BMD (p<0,05) dopo 1 anno. Lo studio indica che le proteine di soia e gli isoflavoni possono mantenere costante la BMD ma non aumentarla nella donna in menopausa (209).
Uno studio clinico di popolazione ha esaminato l’associazione tra l’ingestione di soia e il rischio di fratture femorali in una coorte di 63257 uomini e donne cinesi che vivevano a Singapore. Si indagava tramite un opportuno questionario il consumo giornaliero di soia e si valutava il numero di fratture femorali in questa popolazione per un periodo di 8 anni. In questo periodo sono state registrate 276 fratture di femore negli uomini e 692 nelle donne. Per entrambi i sessi il rischio di fratture era positivamente associato col fumo di sigaretta e inversamente associato con il BMI. Vi era una significativa associazione tra l’ingestione del tofu, delle proteine di soia e degli isoflavoni e il rischio di fratture di femore nelle donne ma non negli uomini. Paragonando il rischio di fratture delle donne del quartile a maggiore ingestione di soia con quello delle donne del quartile a minore ingestione di soia il rischio di fratture si riduceva nel primo del 21-36% (p<0,036). Lo studio indica che un buon consumo di cibi a base di soia riduce il rischio di fratture femorali nella donna  ma non nell’uomo (216).
Azione rimineralizzante. Metanalisi. Una metanalisi (Dicembre 2007) ha valutato gli effetti degli isoflavoni di soia sulla densità ossea a livello vertebrale. Sono stati inseriti 10 studi clinici controllati di buona qualità, per un totale di 608 donne affette da osteoporosi postmenopausale. La metanalisi mostra che gli isoflavoni aumentavano la BMD di 20,6 mg/cm2 rispetto al placebo a livello delle vertebre lombari alla dose media di 90 mg/die e per una durata di trattamento di almeno 6 mesi. Gli isoflavoni aumentavano il BMC di 0,93 g a livello delle vertebre lombari alla dose media di 90 mg/die e per una durata di trattamento di almeno 6 mesi, risultato al limite della significatività statistica. La metanalisi conferma l’utilità del trattamento cronico con isoflavoni di soia per combattere l’osteoporosi postmenopausale, valutando in 90 mg/die la dose giornaliera ottimale di isoflavoni e in 6 mesi la durata minima del trattamento (171).
Una metanalisi (Gennaio 2009) ha esaminato l’effetto della soia sulla densità minerale ossea (BMD) nella donna in menopausa. Sono stati inseriti solo gli studi clinici controllati effettuati con la farina di soia o con gli isoflavoni di soia di durata almeno annuale, che avessero valutato la BMD a livello sia vertebrale sia femorale. Sono stati reperiti 10 studi, per un totale di 896 donne. La dose media di isoflavoni somministrata in questi studi era di 87 mg/die. Si è visto che questa dose di isoflavoni non modificava in modo statisticamente significativo la BMD dopo 12 mesi di trattamento. Le differenze media (95% CI) nelle modificazioni della BMD in mg/cm2/anno erano di 4,1 a livello lombare, di -1,5 a livello femorale e di 2,5 come dato globale. Dosi di isoflavoni di soia superiori a queste mostravano un effetto maggiormente positivo ma comunque di modesta entità (p<0,08) a livello lombare. La metanalisi indica che la supplementazione con 87 mg/die di isoflavoni di soia ha modesti effetti positivi sulla BMD a livello femorale e vertebrale nella donna in menopausa (203).

Effetti  endocrini: è stato studiato un gruppo di 15 donne in premenopausa, che consumavano giornalmente 60 g. o 28 g. di proteine di soia per un periodo di 9 mesi. Si è notato che le donne che consumavano la dose maggiore mostravano un allungamento statisticamente significativo della fase follicolare del ciclo mestruale e una riduzione ugualmente significativa dei picchi di progesterone nella fase luteinica del ciclo (19).
È stata anche dimostrata una riduzione dei picchi di LH e di FSH che si osservano normalmente durante il ciclo mestruale.
Uno studio analogo è stato fatto in maschi della stessa età, che non hanno mostrato alterazioni sensibili dei livelli di LH, di FSH e di colesterolo totale e HDL. Questi dati indicherebbero che i flavoni presenti nella soia agiscano come estrogeni deboli.
In particolare recenti studi sembrano dimostrare che l'affinità degli isoflavoni di soia per i recettori tessutali degli estrogeni, in particolare per quelli beta, è dell'1% per la genisteina e dello 0,5% per la daidzeina rispetto a quella dell'estradiolo naturale.
Nelle donne in età fertile con livelli ematici di estrogeni nei limiti normali i fitoestrogeni avrebbero azione antagonista nei confronti degli estrogeni endogeni, poiché competono con essi nel legame ai recettori specifici, mentre in donne con livelli di estrogeni inferiori alla norma i fitoestrogeni sono agonisti degli ormoni endogeni per via dello stesso meccanismo.
Inoltre è stato notato aumento dei livelli circolanti di sex hormone binding globulin (SHBG) in animali trattati con genisteina. L’incremento dei livelli plasmatici di SHBG si accompagna a riduzione dei livelli circolanti di estrogeni, e rappresenta quindi uno dei fattori con cui i fitoestrogeni riducono il rischio di neoplasie, in particolare di quelle della prostata e della mammella.
Inoltre gli isoflavoni favoriscono il calo dei livelli plasmatici di estrogeni anche ostacolando l'attività dell'enzima aromatasi, fondamentale per la biosintesi degli estrogeni stessi.
In un altro studio 19 donne giovani e apparentemente sane ricevevano una quantità di proteine purificate di soia che forniva 2 mg/kg/die di isoflavoni per un periodo di tre cicli mestruali consecutivi. Al termine della sperimentazione si evidenziava calo significativo dei livelli di LH, di FSH, di 17 beta estradiolo, di estrone e di progesterone, con riduzione dei picchi pulsatili di questi ormoni.
Gli isoflavoni sono stati usati per attenuare i disturbi neurovegetativi della menopausa. L’efficacia in pazienti affette da questo problema è peraltro piuttosto variabile, essendo stati pubblicati sia studi clinici controllati in cui si evidenzia un effetto significativamente migliore rispetto al placebo sia studi clinici controllati che invece non evidenziano una efficacia migliore del placebo.
Uno studio nella scimmia ha valutato l’effetto di alte dosi di isoflavoni sull’apparato riproduttivo. Le scimmie preventivamente ovariectomizzate ricevevano per os una dieta arricchita con 509 mg/die di isoflavoni totali o con 1020 mg/die di equolo o con un placebo per 1 mese. Dopo 4 ore dall’ingestione del pasto supplementato i livelli plasmatici di isoflavoni erano di 20 nmol/l per la dieta placebo, di 2570,7 per quella con gli isoflavoni e di 6944,8 per quella con l’equolo. L’equolo era l’isoflavone predominante in entrambi i gruppi verum. Istologicamente la ghiandola mammaria e l’utero erano diffusamente atrofici in tutti i gruppi, senza differenze significative tra essi per quanto riguardava peso dell’utero, spessore dello stesso, estensione dell’area ghiandolare e proliferazione cellulare dell’epitelio. L’espressione dei geni per il recettore progestinico era significativamente aumentata nella dieta ricca di isoflavoni, ma l’espressione proteica recettoriale non era alterata. Nella mammella la proliferazione cellulare e gli indicatori di esposizione estrogenica non  differivano nei tre gruppi. Lo studio indica che l’esposizione a dosi elevate di isoflavoni di soia  hanno solo minimi uterotrofici e/o mammotrofici nella scimmia (131).
Uno studio nel ratto ovariectomizzato ha valutato l’effetto degli isoflavoni di soia sulla memoria spaziale potenzialmente ridotta dall’ovariectomia. Nel primo esperimento per 60 giorni prima dell’ovariectomia i ratti ricevevano una dieta arricchita con farina di soia oppure la stessa dieta ma priva di farina di soia per 2 mesi. Poi venivano ovariectomizzati e 7 giorni dopo erano sottoposti al Water maze test.  Nel secondo esperimento all’età di 80 giorni gli animali, dopo l’ovariectomia, venivano nutriti con una dieta arricchita con farina di soia oppure con la stessa dieta ma priva di farina di soia per 1 mese e poi sottoposti al Water maze test. Si è visto che nel primo esperimento i ratti alimentati con la soia avevano un punteggio migliore nel Water maze test. Risultati simili si osservavano anche nel secondo esperimento. Lo studio indica che una dieta ricca di soia protegge i ratti contro i danni alla memoria causati dall’ovariectomia (185).
Una metanalisi ha valutato l’effetto della soia e degli isoflavoni di soia sui livelli circolanti degli estrogeni e di altri ormoni in donne in premenopausa o in menopausa. Sono stati inclusi solo gli studi clinici controllati di durata pari o superiore a 4 settimane riguardanti i ivelli di estrogeni, SHBG, FSH, LH, progesterone e ormoni tiroidei. Sono stati reperiti 47 studi, di cui 11 fatti in donne in premenopausa , 35 in donne in menopausa e 1 in donne in perimenopausa. Si è visto che nelle donne in premenopausa il consumo di soia e di isoflavoni non modificava significativamente i livelli plasmatici di estradiolo, estrone ed SHBG ma riduceva significativamente i livelli plasmatici di FSH (p<0,01) e di LH (p<0,05). In queste donne la lunghezza del ciclo mestruale veniva aumentata di 1,05 giorni. Nelle donne in menopausa non vi erano alterazioni significative di nessuno degli ormoni studiati, pur con un lieve e non significativo aumento dei livelli di estradiolo. La metanalisi iindica che nelle donne in premenopausa la soia e gli isoflavoni riducono significativamente le gonadotropine, mentre nelle donne in menopausa possono aumentare, seppure lievemente, l’estradiolo (199).
Una metanalisi (Giugno 2009) ha valutato se gli isoflavoni o le proteine di soia avessero un effetto estrogenico nell’uomo riducendo il testosterone. Sono stati inseriti solo gli studi clinici controllati, reperiti in numero di 15,  nei quali si misurava la testosteronemia pre e post terapia con cibi a base di soia o con cibi a base di soia o isoflavoni. Si è visto che non cibi a base di soia o vi erano effetti apprezzabili delle proteine di soia e degli isoflavoni sul testosterone totale, sul testosterone libero e sulla SHBG. Lo studio indica che la soia e gli isoflavoni in essa contenuti non modificano apprezzabilmente i livelli di testosterone nell’uomo (206).
Uno studio clinico ha valutato l’effetto degli isoflavoni di soia sui livelli plasmatici degli ormoni sessuali maschili implicati nello sviluppo del carcinoma prostatico. Sono stati arruolati 28 soggetti apparentemente sani, 18 equolo produttori e 10 non equolo produttori, di età compresa tra i 30 e i 59 anni, che ricevevano per os 60 mg/die di isoflavoni di soia per 3 mesi, misurando il livello plasmatico dei loro ormoni sessuali maschili pre e post terapia. Al termine dello studio non vi erano modificazioni significative del valore di estradiolo e di testosterone totale, ma si osservava un significativo aumento della SHBG e una riduzione del valore plasmatico di testosterone libero e di diiidrotestosterone (DHT). Non vi erano differenze apprezzabili nei valori ormonali tra i soggetti equolo produttori e quelli non equolo produttori. Lo studio indica che gli isoflavoni di soia riducono il testosterone libero e il DHT in soggetti maschi apparentemente sani (213).

Azione sui disturbi neurovegetativi della menopausa. Studi clinici positivi.
È stato fatto uno studio clinico controllato su 51 donne in menopausa iniziale, trattate con proteine isolate di soia per sei settimane consecutive. È emerso che le donne che ricevevano la soia riferivano una netta riduzione dei sintomi tipici della menopausa e un conseguente miglioramento della loro qualità di vita, accompagnati da una moderata diminuzione dei livelli plasmatici di colesterolo. Questi effetti positivi non erano accompagnati da ipertrigliceridemia e da modificazione dell’epitelio vaginale e delle mammelle, che sono invece tipici della terapia con estrogeni di sintesi (1). 
Un altro studio clinico controllato ha valutato un gruppo di 58 donne in postmenopausa, con almeno 14 vampate di calore alla settimana, che venivano trattate con 45 g. di farina di soia al giorno per 12 settimane. Alla fine dello studio le vampate di calore si erano ridotte del 40%, così come gli altri sintomi tipici della menopausa. La maturazione delle cellule vaginali, i lipidi plasmatici e i livelli urinari di calcio rimanevano inalterati, mentre i livelli plasmatici di FSH diminuivano e quelli di idrossiprolina urinari aumentavano (1B).
È stato fatto uno studio clinico controllato su donne in menopausa con i tipici sintomi della sindrome climaterica, per valutare l'attività di un estratto standardizzato di soia dato da solo o con estrogeni equini coniugati. Le pazienti ricevevano per os un estratto standardizzato di soia alla dose di 400 mg/die, corrispondenti a 50 mg/die di isoflavoni, o un placebo per 6 settimane, dopodichè ad esse venivano somministrati estrogeni equini coniugati alla dose di 0,625 mg/die per 4 settimane continuando il trattamento precedente. Alla fine di questo periodo l'estratto di soia e il placebo erano sospesi e le pazienti ricevevano, per ulteriori 12 settimane, 10 mg/die di medrossiprogesterone acetato in associazione con gli estrogeni equini. La valutazione era fatta valutando l'intensità dei disturbi climaterici tramite la Green climateric scale, l'assetto lipidico, i livelli degli ormoni ipofisari, dell'osteocalcina e dell'endotelina e i parametri vaginali ed endometriali. Al termine delle prime 6 settimane di trattamento si notava una spiccata riduzione (p< 0,01) dei disturbi climaterici nel gruppo verum rispetto a quello placebo, e tale miglioramento si incrementava ulteriormente dopo trattamento con estrogeni equini coniugati. Il trattamento con l'estratto di soia non moficava nessuno dei parametri di valutazione utilizzati, confermandosi così come una terapia efficace e sicura nel trattamento della sindrome climaterica (37).
Uno studio clinico controllato ha arruolato 80 donne in postmenopausa, che assumevano per os 100 mg/die di isoflavoni di soia o un placebo per 4 mesi, per valutare il loro effetto sulle vampate di calore e sui fattori di rischio cardiovascolari. Per valutare l’effetto sulle vampate di calore si utilizzava il test di Kuppermann, si misuravano i livelli plasmatici di FSH, LH, 17 beta estradiolo e si effettuava un’ecografia transvaginale per valutare lo spessore dell’endometrio. Per esaminare il rischio cardiovascolare si valutavano i lipidi plasmatici, il BMI, la pressione arteriosa e la glicemia. Tutte queste valutazioni erano fatte pre terapia e al termine della stessa. Al termine della sperimentazione si è notata una significativa (p<0,1) riduzione dei sintomi tipici della menopausa nelle donne del gruppo isoflavoni, che mostravano anche un significativo (p<0,01) calo nei livelli di colesterolo totale e di colesterolo LDL. Tutti gli altri parametri esaminati non differivano in modo significativo tra i due gruppi. Questi dati indicano che gli isoflavoni alla dose di 100 mg/die sono un trattamento efficace e ben tollerato per ridurre sia i sintomi tipici della menopausa sia il rischio cardiovascolare della donna in questa fase della propria vita (52).
Uno studio multicentrico, prospettico, osservazionale e non randomizzato è stato fatto su 190 donne in menopausa in Spagna. Esse ricevevano per os 35 mg di isoflavoni per 4 mesi, per valutarne gli effetti sui disturbi neurovegetativi della menopausa. Al termine della sperimentazione si è visto che l’80,2% delle donne aveva un miglioramento statisticamente significativo della sitomatologia, e solo il 5,48% non aveva alcun risultato. La riduzione media dell’intensità dei sintomi era del 47,8%. Non sono stati registrati effetti collaterali degni di nota (55).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto degli isoflavoni di soia sull’incidenza del leiomioma e dell’endometriosi a livello uterino. A tale scopo una coorte di 1172 donne di età compresa tra i 35 e i 54 anni non in menopausa riceveva per os una dieta addizionata con farina di soia, capace di apportare quotidianamente 60 mg di isoflavoni, per un periodo di 6 anni, durante i quali veniva chiesto a ciascuna partecipante di indicare l’eventuale insorgenza della menopausa e dei disturbi neurovegetativi ad essa correlati e l’eventuale comparsa di leiomiomi uterini o di endometriosi uterina da trattare mediante isterectomia. Si è visto che nei 6 anni dello studio 31 donne hanno subito un’isterectomia. L’incidenza di questa malattia rispetto a quella normalmente riscontrata era significativamente più bassa, il che potrebbe significare che 60 mg/die di isoflavoni proteggano nei confronti dei leiomiomi uterini e dell’endometriosi a carico di quest’organo (58).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto degli isoflavoni di soia sulle funzioni cognitive della donna in menopausa. Sono state arruolate 56 donne apparentemente sane, di età compresa tra i 55 e i 74 anni, in menopausa da almeno 2 anni. Esse assumevano 110 mg/die di isoflavoni o un placebo per 6 mesi e venivano sottoposte ad una serie di test standardizzati per valutare la performance mentale pre e post terapia. Si è notato che le pazienti del gruppo isoflavoni avevano un miglioramento statisticamente significativo (p<0,02) per quanto riguarda le funzioni cognitive e il benessere psico fisico percepito, mentre vi era un miglioramento al limite della significatività statistica per quanto concerne la memoria verbale. La tollerabilità è stata eccellente, perché solo il 3% dei soggetti del gruppo isoflavoni e il 2% di quelli del gruppo placebo hanno manifestato modici effetti collaterali, in particolare disturbi gastrointestinali e allergie cutanee. Lo studio conclude affermando che gli isoflavoni di soia possono favorire un certo, seppur lieve, miglioramento delle funzioni intellettive nella donna in postmenopausa (59).
Uno studio clinico controllato ha indagato gli effetti della farina di soia sul comportamento, sui sintomi della menopausa e sulle funzioni cognitive in donne in postmenopausa non in trattamento ormonale. Sono state arruolate 50 donne coi suddetti requisiti, che ricevevano per os una quantità di farina di soia capace di apportare 60 mg/die di isoflavoni totali o un placebo per 6 settimane. Si eseguivano test validati per misurare attenzione, memoria, funzionalità del lobo frontale, sonno, comportamento e sintomi menopausali pre e post terapia. Al termine dello studio si è notato un significativo calo (p<0,02) dei sintomi tipici della menopausa nelle donne del gruppo soia. Al test della memoria di breve termine non verbale le donne del gruppo soia mostravano un miglioramento significativo (p<0,03), che era presente anche nei due test capaci di indagare la funzionalità del lobo frontale, cioè quelli della flessibilità mentale (p<0,05 al simple rule reversal e p<0,03 al complex rule reversal) e della pianificazione dell’abilità (p<0,05). Gli altri test non differivano in modo significativo tra i due gruppi. I risultati di questo studio indicano che la soia può favorire il funzionamento del lobo frontale  (101).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto degli isoflavoni sui disturbi neurovegetativi della menopausa e sull’endometrio in donne in postmenopausa. Sono state arruolate 70 donne, che ricevevano per 1 anno la genisteina o i sali di calcio per via orale. L’intensità dei disturbi menopausali era misurata tramite la scala di Kupperman, mentre lo spessore dell’endometrio era valutata mediante ecografia transvaginale pre e post terapia. Al termine della sperimentazione lo spessore della mucosa uterina non differiva in entrambi i gruppi, ed era inferiore ai 5 mm. L’indice di Kupperman era significativamente migliorato (p<0,05) nelle pazienti del gruppo isoflavoni. I dati di questo studio indicano che gli isoflavoni sono più efficaci dei sali di calcio nell’alleviare i disturbi neurovegetativi tipici della menopausa, senza incrementare lo spessore della mucosa uterina (73).
Uno studio clinico controllato ha indagato gli effetti degli isoflavoni di soia sui disturbi neurovegetativi della menopausa e sui lipidi plasmatici in donne con controindicazioni all’assunzione degli ormoni femminili. Sono state arruolate 50 donne in menopausa, non vegetariane, di razza europea, con livelli di FSH >40, con disturbi neurovegetativi della menopausa evidenti, non in terapia con tamoxifene o antibiotici, senza malattie del tubo gastroenterico e con controindicazioni all’uso degli estrogeni. Esse dovevano assumere per os 60 mg/die di isoflavoni o un placebo per 6 mesi. La valutazione era fatta tramite l’indice di Kupperman per la menopausa (KMI), l’esame citologico del secreto vaginale e i livelli ormonali e lipidici nel plasma. Al termine dello studio si è visto che nelle pazienti del gruppo isoflavoni vi era un decremento delle vampate di calore del 44% versus il 10% in quelle del gruppo placebo (p<0,05). I livelli di estradiolo aumentavano moderatamente nelle donne del gruppo isoflavoni, mentre i livelli di FSH, di LH e la citologia vaginale non differivano tra i due gruppi. Nelle donne del gruppo isoflavoni si osservava anche una riduzione dell’11,8% del colesterolo LDL e un aumento del 27,3% di quello HDL. Lo studio indica che gli isoflavoni possono costituire un’utile terapia per combattere i disturbi neurovegetativi della menopausa in donne che non possono assumere estroprogestinici (94).
Uno studio clinico controllato ha indagato l’effetto degli isoflavoni di soia alla dose di 40 mg/die o di un placebo sui disturbi neurovegetativi della menopausa e sull’osso. Sono state arruolate 58 donne in menopausa, che dovevano compilare un questionario relativamente a sintomi climaterici, stato di salute, abitudini alimentari, esercizio fisico e storia sanitaria. Si misuravano i livelli degli ormoni sessuali e l’escrezione urinaria di isoflavoni. Si è visto i livelli urinari di isoflavoni aumentavano in modo significativo nelle donne in trattamento con gli isoflavoni e che questi non causavano alcuna modificazione nei livelli degli ormoni sessuali. Invece essi riducevano in modo significativo la deossipiridinolina urinaria, un marker di riassorbimento osseo, e questo reperto era più evidente nelle donne equolo escretrici rispetto a quelle non equolo escretrici. I livelli plasmatici di osteocalcina e la densità minerale ossea non differivano significativamente nei due gruppi. I disturbi neurovegetativi della menopausa si riducevano in modo significativo nel gruppo verum, così come la pressione arteriosa sia sistolica sia diastolica (98).
Uno studio clinico controllato ha indagato l’effetto degli isoflavoni sull’istologia dell’endometrio e sui sintomi neurovegetativi della menopausa. Sono state arruolate 141 donne all’inizio della menopausa, che ricevevano per os 80 mg/die di isoflavoni di soia o un placebo per 2 anni. Pre e post terapia si eseguiva una biopsia endometriale, in base alla quale venivano escluse dallo studio le donna con iperplasia endometriale o con lesioni preneoplastiche o neoplastiche. Si valutava anche l’intensità dei sintomi menopausali tramite apposite scale validate. Cinque donne trattate con gli isoflavoni mostravano, al termine dello studio, una moderata iperplasia proliferativa endometriale, mentre tutte le altre donne del gruppo verum avevano un’istologia endometriale simile a quella delle donne del gruppo placebo. I sintomi tipici della menopausa quali vampate di calore, sudorazioni notturne, secchezza vaginale e dispareunia miglioravano nelle donne del gruppo verum al limite della significatività statistica rispetto alle donne del gruppo placebo. Nelle donne del gruppo verum il disturbo più frequente era l’insonnia, mentre in quelle del gruppo placebo erano le vampate di calore. Lo studio indica che gli isoflavoni di soia somministrati cronicamente per 2 anni hanno scarsissimi effetti sulla mucosa endometriale e favoriscono il miglioramento dei disturbi neurovegetativi della menopausa (120).
Uno studio clinico controllato ha indagato gli effetti degli isoflavoni di soia sui disturbi neurovegetativi della menopausa, sul pH vaginale, sulla citologia vaginale e sull’istologia dell’endometrio in donne in postmenopausa. Sono state arruolate 79 donne, che ricevevano per os o 300 mg/die di estratto secco di soia capace di apportare 120 mg/die di isoflavoni oppure un estrogeno equino coniugato alla dose di 0,625 mg/die o un placebo per 6 mesi. Si valutavano l’intensità dei sintomi tramite il Kuppermann Menopausal index, il pH vaginale, la citologia vaginale e l’istologia endometriale pre e post terapia. Al termine dello studio il punteggio dell’indice di Kuppermann era significativamente (p<0,05) migliorato nel gruppo estrogeni e in quello isoflavoni ma non in quello placebo. Il pH vaginale era significativamente (p<0,05) diminuito nel gruppo estrogeni e in quello isoflavoni ma non in quello placebo. Si notava un aumento nelle cellule superficiali della vagina e nella proliferazione dell’endometrio nel gruppo estrogeni ma non in quelli isoflavoni e placebo. Lo studio indica che 120 mg/die di isoflavoni di soia sono più efficaci del placebo e simili a 0,625 mg/die di estrogeni equini coniugati nel ridurre i disturbi neurovegetativi della menopausa e nel diminuire il pH vaginale, senza causare proliferazione dell’endometrio come invece fanno gli estrogeni (121).
Uno studio clinico controllato ha indagato l’effetto degli isoflavoni di soia sul comportamento e sulle funzioni cognitive di donne in postmenopausa. Sono state arruolate 78 donne, che ricevevano per os 60 mg/die di isoflavoni di soia o un placebo per 6 mesi con disegno di tipo crossover (1 mese di wash-out). Si misuravano il comportamento e le funzioni cognitive tramite una batteria di test specifici pre e post terapia, chiedendo alle pazienti, alla fine della sperimentazione, quale dei due trattamenti giudicassero più efficace. Si è visto che le donne del gruppo verum avevano un miglioramento statisticamente significativo nella grande maggioranza dei test eseguiti e che 49 pazienti indicavano gli isoflavoni più efficaci contro 18 con nessuna preferenza e 9 con preferenza per il placebo. Non sono stati osservati effetti collaterali degni di nota. Lo studio indica che gli isoflavoni possono migliorare il comportamento e le funzioni cognitive delle donne in menopausa (126).
Uno studio clinico controllato ha esaminato gli effetti degli isoflavoni di soia sui disturbi neurovegetativi della menopausa. Sono state arruolate 60 donne, che ricevevano 60 mg/die di isoflavoni o un placebo per 3 mesi. Si misuravano pre e post terapia l’intensità dei sintomi, l’assetto lipidico, l’estradiolo e l’FSH e si eseguivano biopsie dell’endometrio e della mammella per valutare gli effetti degli isoflavoni su questi tessuti. Si è visto che nelle donne del gruppo verum mostravano una riduzione dei disturbi neurovegetativi del 57%, senza modificazioni degli altri parametri esaminati. L’esame istologico uterino e mammario non mostrava la presenza di alcun effetto proliferativi e neppure un aumento dell’espressione dei recettori estrogenici o progestinici. Non sono stati osservati effetti collaterali degni di nota. Lo studio indica che gli isoflavoni di soia sono superiori al placebo nel ridurre i disturbi neurovegetativi della menopausa (150).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto degli isoflavoni di soia sui disturbi neurovegetativi della menopausa. Sono state arruolate 60 donne in menopausa, che ricevevano per os 60 mg/die di isoflavoni di soia o un placebo per 3 mesi. Si misuravano l’intensità dei sintomi tipici di queste donne, l’assetto lipidico, l’estradiolo e l’FSH e si eseguivano biopsie endometriali e la valutazione dello spessore endometriale tramite ecografia pre e post terapia. Al termine della sperimentazione nelle donne del gruppo verum rispetto a quelle del gruppo placebo le vampate di calore si riducevano del 57% e i disturbi notturni del 43%, senza modificazioni dei livelli ormonali e dell’assetto lipidico. Gli isoflacìvoni non modificavano l’istologia e lo spessore dell’endometrio e l’espressione in esso dei recettori estrogenici alfa e beta. Lo studio indica che gli isoflavoni di soia possono essere utili nel trattamento dei disturbi neurovegetativi della menopausa senza stimolare l’endometrio (161).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto degli isoflavoni di soia sui disturbi neurovegetativi della menopausa in donne equolo o non equolo produttrici. Sono state arruolate 96 donne in menopausa, che venivano suddivise in due gruppi: 1)donne con presenza di equolo nelle urine e 2)donne senza equolo nelle urine. Esse dovevano assumere per os 135 mg/die di isoflavoni di soia per 3 mesi, valutando tramite il Kupperman index l’intensità dei loro disturbi neurovegetativi menopausali pre e post terapia. Al termine dello studio le donne con presenza di equolo nelle urine mostravano una significativa riduzione (p<0,05) delle vampate di calore, della sudorazione, dell’astenia, delle palpitazioni e dei disturbi agli arti inferiori a tipo parestesie  rispetto alle donne senza equolo nelle urine. Gli effetti collaterali in entrambi i gruppi sono stati pressochè insignificanti. Lo studio indica che gli isoflavoni di soia alleviano i disturbi neurovegetativi della menopausa solo nelle donne equolo produttrici (179).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto degli isoflavoni della soia sulle funzioni cognitive di soggetti di entrambi i sessi non dementi di età pari o superiore ai 62 anni e anche la loro sicurezza d’uso. I pazienti coinvolti dovevano assumere per os 100 mg/die di isoflavoni di soia o un placebo per 6 mesi, valutando la funzionalità cognitiva con test appositi internazionalmente validati. Si è visto che i livelli plasmatici di genisteina e di daidzeina aumentavno significativamente durante il trattamento (p<0,001), con un aumento però non paragonabile e costante dell’equolo. I pazienti del gruppo verum mostravano al termine dello studio un miglioramento statisticamente significativo nei test della memoria visuale e spaziale (p<0,01), della costruzione (p<0,01), della fluidità verbale (p<0,01) e della velocità di apprendimento (p<0,04). I pazienti del gruppo placebo avevano, sempre al termine dello studio, un miglioramento statisticamente significativo nei due test della velocità di esecuzione (p<0,05). La sicurezza d’uso degli isoflavoni alla dose qui utilizzata è stata molto buona. Lo studio indica che gli isoflavoni di soia possono migliorare alcune funzioni cognitive in soggetti anziani non dementi (192).
Uno studio clinico controllato ha indagato se la genisteina pura alla dose di 54 mg/die potesse ridurre i disturbi neurovegetativi ella menopausa e se avesse effetti negativi a livello uterino ed endometriale. Sono state arruolate 389 donne in menopausa, che dovevano assumere per os la genisteina o un placebo per 2 anni, valutando la frequenza e l’intensità delle vampate di calore e le caratteristiche dell’utero pre e post terapia. Al termine dello studio le donne del gruppo verum avevano una significativa riduzione (-54,6%) del numero medio di vampate di calore ma non dell’intensità delle stesse rispetto a quelle del gruppo placebo. Non vi erano differenze significative tra i due gruppi per quanto riguardava lo spessore dell’endometrio. Lo studio indica che la genisteina può essere utile per alleviare i disturbi neurovegetativi della menopausa senza causare effetti negativi a livello uterino in donne in menopausa, e che tale effetto non migliorava ulteriormente dopo il primo anno di trattamento (193).

Azione sui disturbi neurovegetativi della menopausa. Studi clinici negativi.
È stato fatto uno studio clinico controllato su 69 donne in menopausa iniziale, che ricevevano per os parte una dieta contenente 80 mg/die di isoflavoni, parte una dieta con 4,4 mg/die di isoflavoni e parte un pasto proteico senza isoflavoni per un periodo di 6 mesi. La valutazione era fatta ricorrendo al Menopausal Index pre e post terapia. Al termine della sperimentazione non sono state registrati effetti sulle vampate di calore e sugli altri sintomi tipici della sindrome menopausale in nessuno dei gruppi esaminati (44).
Uno studio clinico controllato ha indagato l’effetto degli isoflavoni sulla densità mammaria, tenuto anche conto che un aumento della densità mammaria sembra essere un indicatore di un maggior rischio tumorale. Sono state arruolate 30 donne in premenopausa, che ricevevano per os 100 mg/die di isoflavoni o un placebo per 12 mesi. Pre terapia e al termine della stessa si valutava radiologicamente la densità del tessuto mammario. Non sono state osservate variazioni significative nella densità mammaria tra i due gruppi, placebo e isoflavoni) al termine della sperimentazione. Lo studio conclude affermando che gli isoflavoni non aumentano la densità mammaria come invece fanno gli estrogeni (74).
Uno studio clinico controllato ha indagato gli effetti degli isoflavoni di soia sulle vampate di calore, sullo spessore della mucosa uterina e sulla reattività vascolare delle arterie uterine e cerebrali. Sono state arruolate 62 donne in menopausa apparentemente sane, di età compresa tra i 45 e i 60 anni, che ricevevano per os 72 mg. di isoflavoni di soia o un placebo per 3 mesi. Il numero di vampate di calore era registrato dalle donne su un diario. Lo spessore della mucosa uterina era misurato tramite ecografia per via transvaginale e la reattività vascolare tramite flussimetria Doppler. Si è visto che in entrambi i gruppi il calo delle vampate era del 40%, mentre non vi erano effetti sullo spessore della mucosa uterina e sulla reattività vascolare. Lo studio conclude che 72 mg/die di isoflavoni di soia sono altrettanto attivi rispetto al placebo nel ridurre le vampate di calore, e non modificano lo spessore della mucosa uterina e la reattività vascolare (60).
Uno studio clinico controllato ha indagato l’effetto degli isoflavoni di soia e della melatonina sui disturbi neurovegetativi della menopausa. Sono state arruolate 388 donne, delle quali 98 sono risultate non eligibili e 28 hanno rifiutato di partecipare allo studio. Esse ricevevano per os i seguenti trattamenti: isoflavoni + melatonina o isoflavoni da soli o melatonina da sola o placebo per 3 mesi. La severità dei sintomi era analizzata tramite la scala climaterica di Green modificata. Il miglioramento del punteggio della scala di Greeen al termine dello studio era del 39% nel gruppo isoflavoni + melatonina, del 38% nel gruppo isoflavoi da soli, del 26% nel gruppo melatonina da sola e del 38% nel gruppo placebo. Per quanto riguarda i sintomi somatici e vasomotori i risultati erano simili in tutti i gruppi, mentre il miglioramento dei sintomi psicologici era leggermente migliore nel gruppo isoflavoni + melatonina (75).
Uno studio clinico controllato ha indagato l’effetto degli isoflavoni di soia in donne con diagnosi istologica di carcinoma della mammella e affette da sindrome menopausale. Sono state arruolate 72 donne, che assumevano per os un estratto di soia capace di fornire 80 mg/die di isoflavoni di soia o un placebo per 3 mesi. La valutazione era fatta monitorando l’intensità dei sintomi tipici  della menopausa tramite la scala di Green e i risultati dei test capaci di misurare la qualità della vita preterapia, dopo 4, dopo 8 e dopo 12 settimane. In nessuno di questi periodi sono state notate differenze statisticamente significative nei punteggi dei test effettuati tra le donne del gruppo verum e quelle del gruppo placebo (102).
Uno studio clinico controllato ha indagato l’effetto degli isoflavoni sull’epitelio vaginale e dell’endometrio. Sono state arruolate 64 donne in postmenopausa con storia clinica di carcinoma della mammella. Esso dovevano assumere 114 mg/die di isoflavoni o un placebo per 3 mesi, dopodichè facevano due mesi di intervallo, al termine del quale le pazienti del gruppo verum passavano al placebo e viceversa. Si misuravano la secchezza vaginale, l’indice di maturazione dell’epitelio vaginale, lo spessore dell’endometrio, la sua istologia, l’espressione dei recettori per gli estrogeni e per il progesterone a livello uterino e il marker di proliferazione Ki-67 nell’utero pre e post terapia. Si è visto che gli isoflavoni non modificavano in modo significativo nessuno dei parametri esaminati, il che conferma la sicurezza di queste sostanze a livello sia uterino sia vaginale (103).
Uno studio clinico controllato ha indagato l’effetto degli isoflavoni di soia sui sintomi urogenitali, sull’indice di salute vaginale e sulla citologia vaginale in donne in perimenopausa e in postmenopausa. Sono state arruolate 36 donne, con età media di 52,5 anni, che ricevevano una dieta di controllo oppure una dieta arricchita con 25 g di proteine di soia capaci di fornire 50 mg/die di isoflavoni per 12 settimane. Si monitoravano i sintomi urogenitali, l’indice di salute vaginale e la citologia vaginale pre e post terapia. Si è visto che i soggetti del gruppo verum mostravano un significativo aumento dei livelli plasmatici di genisteina e di daidzeina, indice di una buona adesione alla dieta. Alcuni sintomi urogenitali come incontinenza urinaria e secchezza vaginale erano peggiorati significativamente nel gruppo placebo ma non in quello verum al termine dello studio. Gli altri sintomi urogenitali, l’indice di salute vaginale, il pH vaginale, l’indice cariopicnotico vaginale e la maturazione dell’epitelio vaginale non differivano significativamente tra i due gruppi. Lo studio indica che una dieta arricchita con la soia non migliora in modo significativo i sintomi urogenitali, l’indice di salute vaginale e la citologia vaginale nelle donne in perimenopausa e in postmenopausa (122).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto della soia sui sintomi sia della menopausa sia dell’andropausa. Sono stati arruolati 60 soggetti, 34 donne e 26 uomini, affetti da menopausa o da andropausa con sintomi evidenti, che venivano categorizzati utilizzando il Blatt-Kupperman, Simplified Menopausal Index e il Kanazawa symptom scorse pre e post terapia. L’età media dei soggetti partecipanti era di 48,7 anni. Nei maschi vi era prevalenza di stress, irritabilità e nervosismo rispetto alle femmine (p<0,05), nelle quali il sintomo dominante era rappresentato dalle vampate di calore, che erano invece assenti nei maschi. Al termine dello studio sia le donne sia gli uomini mostravano un calo dei loro sintomi al limite della significatività statistica. Non sono stati registrati evidenti effetti avversi né negli uomini né nelle donne (137).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto della farina di soia, dei semi di girasole e della farina di frumento sui disturbi neurovegetativi della menopausa. Sono state arruolate 90 donne, in menopausa da un minion di 1 a un Massimo di 8 anni, che dovevano ingerire quotidianamente 25 g. di una delle farine suddette per 4 mesi. La valutazione era fatta ricorrendo al Menopause-specific Quality of Life e a un diario dove le donne dovevano annotare ogni giorno la frequenza e l’intensità delle vampate di calore pre e post terapia. Si misuravano anche i livelli urinari degli isoflavoni e dei lignani pre e post trattamento. Al termine dello studio i livelli urinari degli isoflavoni erano significativamente maggiori nelle donne trattate con la farina di soia, mentre quelli dei lignani erano maggiori in quelle che avevano ricevuto la farina di semi di girasole. Per quanto riguardava i punteggi del Menopause-specific Quality of Life non vi erano differenze statisticamente significative tra i valori pre e post terapia in ciascun gruppo, anche se le donne trattate con i semi di girasole mostravano un miglioramento statisticamente significativo rispetto a quelle trattate col placebo al termine del trattamento (p<0,01). Lo studio indica che nessuno dei trattamenti utilizzati ottiene miglioramenti statisticamente significativi nel trattamento dei disturbi neurovegetativi della menopausa, anche se la farina di semi di girasole si è mostrata superiore al placebo al termine del trattamento (138).
Uno studio clinico controllato ha valutato se un estratto secco di soia ricco di isoflavoni potesse migliorare le funzioni cognitive e la qualità della vita in donne cinesi in menopausa. Sono state arruolate 191 donne, di età compresa tra i 55 e i 76 anni, che assumevano per os un estratto secco di soia capace di fornire 80 mg/die di isoflavoni o un placebo per 6 mesi. Si eseguivano test neuropsicologici standard relativi a memoria, funzioni esecutive, attenzione, controllo motorio, linguaggio e percezione visiva pre e post terapia. Al termine della sperimentazione non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i due gruppi per nessuno dei test effettuati, per cui lo studio indica che l’assunzione di un estratto secco di soia capace di fornire 80 mg/die di isoflavoni non migliora le funzioni cognitive nella donna in menopausa (149).
Uno studio clinico controllato ha indagato se gli isoflavoni di soia potessero aumentare le funzioni cognitive e migliorare la qualità della vita in donne cinesi in menopausa. Sono state arruolate 191 donne, di età compresa tra i 55 e i 76 anni, che dovevano assumere per os 80 mg/die di isoflavoni di soia o un placebo per 6 mesi, sottoponendosi a una batteria di test validati (Chinese Short form 36) per indagare la memoria, le funzioni esecutive, l’attenzione, il controllo motorio, il linguaggio, la percezione visiva e la funzionalità mentale globale pre e post trattamento. Si è visto che al termine dello studio non vi erano differenze statisticamente significative nei risultati del test tra i due gruppi. Gli effetti collaterali erano assai rari e sovrapponibili nei due gruppi studiati. Lo studio indica che 80 mg/die di isoflavoni di soia non migliorano le funzioni neuropsicologiche e mnesiche e la qualità della vita in donne cinesi in menopausa apparentemente sane (160).
Uno studio clinico pilota ha valutato l’effetto della genisteina sui disturbi metabolici della sindrome dell’ovaio policistico. Sono state arruolate 12 donne obese, iperinsulinemiche e dislipidemiche con questa sindrome, che dovevano assumere per os 36 mg/die di genisteina o un placebo per 6 mesi, effettuando i seguenti esami pre e post terapia: ecografia pelvica, esami ormonali, assetto lipidico, glicemia e insulinemia. Si è visto che la genisteina riduceva la colesterolemia, in particolare il colesterolo LDL, con un calo più modesto dei trigliceridi e un lieve aumento del colesterolo HDL. La genisteina non modificava gli esami ormonali, l’ecografia pelvica, la glicemia e l’insulinemia. Lo studio indica che la genisteina può essere utile nella sindrome dell’ovaio policistico solo per la sua azione ipolipemizzante (168).

Azione sui disturbi neurovegetativi della menopausa. Metanalisi.
Una metanalisi (Maggio 2003) ha valutato l’effetto degli isoflavoni sui disturbi neurovegetativi della menopausa. In totale sono stati esaminati 19 lavori clinici controllati per un totale di 1700 donne coinvolte. 13 lavori indicano una significativa superiorità degli isoflavoni rispetto al placebo sulla base di una simple regression analysis. C’era infatti una relazione statisticamente significativa tra la frequenza delle vampate di calore all’inizio del trattamento e l’efficacia del trattamento stesso. La frequenza delle vampate calava in media del 55% nelle donne trattate contro il 42% di quelle che ricevevano il placebo. Negli altri 6 studi non si osservavano differenze significative tra le donne del gruppo placebo e quelle del gruppo isoflavoni (61).
Una metanalisi (Gennaio 2004) ha raccolto gli studi fatti con gli isoflavoni di soia per valutare l’effetto di questi ultimi sui disturbi neurovegetativi della menopausa. Sono stati scelti solo lavori fatti con preparazioni  a base di soia o di isoflavoni, senza altri tipi di droghe vegetali. Sono stati selezionati 13 studi clinici controllati che soddisfacevano i requisiti suddetti. Quattro di questi studi indicavano una superiorità della soia rispetto al placebo sui disturbi menopausali, sei non riscontravano che la soia fosse superiore al placebo nel ridurre i sintomi suddetti, tre indicavano una superiorità della soia ma al limite della significatività statistica. Si può quindi dire che la soia e i suoi derivati sembrano avere una qualche efficacia sui disturbi neurovegetativi della menopausa, ma è difficile esprimere un parere circostanziato in merito. Molto positivo è il fatto che in tutti questi studi non siano stati riscontrati effetti avversi degni di nota (76).
Una metanalisi (Ottobre 2004) ha esaminato gli effetti degli isoflavoni sui disturbi neurovegetativi della menopausa. Sono stati selezionati gli studi clinici controllati fatti paragonando gli isoflavoni al placebo, di durata non inferiore a 30 giorni. Sono stati selezionati 25 studi, che hanno coinvolto in totale 2348 pazienti. Alla partenza delle sperimentazioni l’età media delle donne era di 53,1 anni, la durata della menopausa di 4,3 anni e il numero di vampate di calore di 7,1 al giorno. La durata media di questi studi era di 17 settimane. Di tutti questi studi 11 erano fatti con cibi o bevande o polveri a base di soia, 9 con estratti di soia titolati in isoflavoni e 5 con estratti di trifoglio rosso titolati in isoflavoni. Degli 8 studi fatti usando cibi ricchi di soia che riportavano la frequenza delle vampate di calore, 7 non erano superiori al placebo. Dei 5 studi fatti con gli estratti di soia che riportavano la frequenza delle vampate di calore, 2 non erano superiori al placebo. Tutti gli studi fatti con gli estratti di trifoglio rosso non fornivano risultati superiori al placebo. In tutti questi studi gli effetti collaterali erano molto scarsi, e consistevano essenzialmente in moderati disturbi gastrointestinali (95).
Una metanalisi (Maggio 2006) ha valutato gli effetti delle terapie non ormonali per combattere i disturbi neurovegetativi della menopausa. Sono stati inclusi solo gli studi clinici controllati che misuravano la frequenza e la severità delle vampate di calore e dei disturbi ad esse concomitanti. Sono stati inclusi 43 studi, dei quali 10 con antidepressivi, 10 con la clonidina, 6 con altre sostanze varie e 17 con gli isoflavoni. Si è visto che i disturbi neurovegetativi si riducevano significativamente in 7 studi sui 10 fatti con gli antidepressivi, in 4 studi fatti con la clonidina e in 2 fatti con la gabapentina. Gli isoflavoni di soia causavano una significativa riduzione dei sintomi in 8 studi, mentre nei 4 studi fatti con l’estratto di trifoglio rosso non si registrava alcun effetto positivo.  La metanalisi indica che tutte le terapie non ormonali sono meno efficaci degli estroprogestinici nel ridurre i disturbi neurovegetativi della menopausa (132).
Una metanalisi (Settembre 2006) ha valutato l’effetto degli isoflavoni di soia sui disturbi neurovegetativi della menopausa, valutando anche se gli effetti suddetti fossero dovuti alla qualità più o meno valida degli isoflavoni utilizzati in questi studi. Sono stati inclusi 11 studi nei quali era ben specificata la qualità degli isoflavoni utilizzati. Il dosaggio medio utilizzato in questi studi era di 80 mg/die di isoflavoni totali. In 5 studi la quantità giornaliera di genisteina fornita era superiore a 15 mg. Questi 5 studi hanno tutti fornito risultati statisticamente migliori rispetto al placebo per quanto riguardava il miglioramento dei disturbi neurovegetativi della menopausa. Altri 6 studi fornivano una quantità giornaliera di genisteina inferiore ai 15 mg. Di questi solo uno forniva risultati migliori rispetto al placebo nel ridurre i disturbi neurovegetativi della menopausa. Questi dati indicano che il risultato clinico fornito dipende essenzialmente dalla quantità di genisteina assunta dal paziente, che dovrebbe essere superiore a 15 mg/die per dare risposte valide (139).
Una metanalisi (Giugno 2007) ha valutato gli effetti delle terapie non ormonali sui disturbi neurovegetativi della menopausa. Sono stati inseriti solo gli studi clinici controllati sia su pazienti apparentemente sane sia su pazienti affette da neoplasie mammarie. Sono stati reperiti 58 studi di buona qualità, 11 dei quali fatti con la clonidina, 6 con i farmaci antidepressivi inibitori del reuptake della serotonina (SSRI), 4 con la gabapentina, 7 con la cimicifuga, 7 con il trifoglio rosso, 18 con gli isoflavoni di soia, 2 col ginseng, 1 con l’enotera, 1 col dong quai e 1 con la vitamina E. Gli studi fatti con la clonidina, gli SSRI, la gabapentina e la cimicifuga forniscono per la maggior parte risultati superiori al placebo nel trattamento dei disturbi neurovegetativi della menopausa. Gli studi con la fluoxetina, col ginseng, con l’enotera, col dong quai e con la vitamina E non forniscono risultati superiori al placebo. Gli studi con gli isoflavoni di soia danno risultati contradditori, garantendo in parte effetti significativamente superiori a quelli del placebo e in parte no. Gli effetti collaterali degli isoflavoni di soia sono quasi trascurabili, mentre quelli della clonidina e degli SSRI vanno tenuti sotto controllo attento (156).
Recenti studi indicano che gli estrogeni potrebbero essere utili per le funzioni mentali e mnesiche nella donna in menopausa, ma va attentamente valutato il rapporto rischio-beneficio di questa terapia. Questa metanalisi (Novembre 2007) ha valutato i dati clinici esistenti per quanto riguarda gli effetti degli isoflavoni di soia sulla funzionalità mentale della donna in menopausa. Sono stati inseriti 8 studi clinici controllati di buona qualità, 4 dei quali hanno riscontrato un effetto positivo degli isoflavoni di soia sulle funzioni cognitive, mentre altri 4 non hanno notato differenze statisticamente significative rispetto al placebo. Questa discrepanza di risultati potrebbe dipendere dalla differente composizione degli estratti di soia utilizzati nei vari studi e dall’eterogeneità delle donne studiate. Sarebbe quindi necessario uno studio rigoroso e di ampie dimensioni per valutare con precisione maggiore il ruolo degli isoflavoni sulle funzioni cognitive della donna in menopausa. Sarebbe anche utile inserire l’equolo negli estratti di soia per poter avere un reale beneficio anche nelle donne scarsamente equolo produttrici e anche nell’uomo (166).
Uno studio clinico controllato ha valutato l’effetto di un estratto secco di soia ricco di isoflavoni sui disturbi neurovegetativi della menopausa. Sono state arruolate 80 donne, con età media di 55,1 anni, che dovevano avere almeno 5 vampate di calore al giorno, che ricevevano per os 250 mg/die di estratto secco di soia capace di fornire 100 mg/die di isoflavoni o un placebo per 10 mesi. Non venivano arruolate le donne con controindicazioni per la terapia ormonale, con evidenti disturbi gastrointestinali e che avevano usato estroprogestinica nei 6 mesi precedenti. Si valutavano l’intensità della sintomatologia tramite la scala di Kuppermann, l’assetto lipidico e l’aspetto ecografico di mammella, utero e ovaio pre e post terapia. Pre terapia il numero medio di vampate di calore era di 9,6 nel gruppo verum e di 10,1 in quello placebo. Post terapia il numero medio di vampate di calore si riduceva in modo statisticamente significativo (p<0,001) nelle donne del gruppo verum rispetto a quelle del gruppo placebo, come confermato dai risultati del test di Kuppermann. Anche l’intensità di ciascuna vampata di calore si riduceva maggiormente (p,0,001) nelle donne del gruppo verum. In entrambi i gruppi non si notavano variazioni apprezzabili dell’assetto lipidico e dell’aspetto ecografico di mammelle, utero e ovaie. Non sono stati registrati effetti collaterali evidenti in nessuno dei due gruppi esaminati. Lo studio indica che un estratto di soia ricco di isoflavoni è superiore al placebo nell’alleviare i disturbi neurovegetativi della menopausa (167).
Una metanalisi (Ottobre 2007) ha valutato i dati esistenti sull’efficacia e la sicurezza d’uso degli isoflavoni di soia per combattere i disturbi neurovegetativi della menopausa. Sono stati inclusi solo gli studi clinici controllati di durata minima di 12 settimane  che abbiano usato cibi a base di soia o estratti di soia ricchi di isoflavoni ma senza altre droghe vegetali. Non sono stati inclusi gli studi che avevano arruolato donne con storia di carcinoma della mammella. La maggior parte degli studi è stata fatta con cibi a base di soia o con estratti di soia, mentre 5 studi sono stati fatti con l’estratto di trifoglio rosso. La metanalisi ha mostrato che tutti gli studi effettuati con l’estratto di trifoglio rosso non hanno dato risultati significativamente superiori a quelli ottenibili col placebo. Gli studi effettuati con l’estratto di soia ricco di isoflavoni hanno fornito per la maggior parte risultati superiori rispetto al placebo, anche se alcuni di questi studi non hanno dato esiti migliori rispetto al placebo. Gli studi fatti con i cibi a base di soia hanno fornito risultati piuttosto contrastanti, essendo un parte di questi migliore del placebo e una parte non migliore del placebo. Va anche detto che l’effetto placebo misurato in questi studi era molto forte, aggirandosi su un valore medio di miglioramento di circa il 30%. Gli effetti collaterali registrati in questi studi sono stati rari e di entità lieve o moderata e non vi sono stati reperti di stimolazione significativa dell’endometrio, neppure per somministrazioni di durata superiore a 1 anno. La metanalisi indica che l’azione dell’estratto di soia ricco di isoflavoni sui disturbi neurovegetativi della menopausa è moderatamente superiore a quella esercitata dal placebo, mentre l’efficacia dei cibi a base di soia su questi disturbi è dubitabile e quella dell’estratto di trifoglio rosso non è superiore a quella del placebo (169).

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